Essai sur l'utilisation combinée de thiamine et de biotine chez des patients atteints de la maladie de Huntington (HUNTIAM)

L'évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité du traitement oral combiné à la thiamine et à la biotine chez les patients atteints de MH sera effectuée par :

• Examen clinique périodique et anamnèse réalisé par un neurologue lors de visites en face à face et sans contact.
• Le recueil des effets indésirables lors des entretiens de visites en face-à-face pour évaluer la tolérance.
• Suivi analytique avec contrôle hématologique et biochimique (fonction hépatique et rénale) pendant la période d'escalade de dose, puis ce contrôle périodique tous les 3 mois, de la signature du consentement éclairé jusqu'à la fin du suivi.

L'évaluation de l'efficacité biologique du traitement par thérapie orale combinée à la thiamine et à la biotine pour augmenter les taux de monophosphate de thiamine (TMP) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de MH doit être effectuée par :

• La détermination des taux de thiamine : thiamine libre, TMP et pyrophosphate de thiamine (TTP) dans le LCR et le sang des patients au début et après la fin de l'étude.
• Comparaison des taux de thiamine (libre, TMP et TTP) entre le début et la fin de l'étude dans le LCR et le sérum de patients atteints de MH.

L'évaluation de l'efficacité biologique du traitement par thérapie orale combinée de thiamine et de biotine orale dans la neurodégénérescence produite en MH sera réalisée par :

• Mesure des niveaux de protéine de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) dans le LCR lors de la visite de référence et après la fin du traitement.
• Le score obtenu dans la section des capacités motrices et fonctionnelles totales (TFC) de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Huntington (UHDRS).
• Mesure de la bradykinésie par des techniques de mesure quantitative du mouvement (Quantitative motor assessment, Q-motor). L'évaluation du moteur Q repose sur des capteurs de position tridimensionnels et des traducteurs de force pré-calibrés, pour un enregistrement de mouvement standardisé. Cette mesure sera faite aux patients lors de la visite de présélection, de la randomisation et des visites trimestrielles en face à face.
• Score sur l'échelle de qualité de vie (SF-36).
• Variation de l'échelle d'impression clinique globale du patient et de l'examinateur.
• Mesure de l'évolution du volume du noyau caudé, de la substance blanche et de l'épaisseur corticale, ainsi que de l'évolution du score d'atrophie cérébrale combinée. Les mesures des structures cérébrales seront acquises sur des scanners d'imagerie par résonance magnétique (3T) lors de la visite de référence et après la fin du traitement.

Pour déterminer la taille de l'échantillon nécessaire pour examiner les objectifs secondaires et exploratoires, nous avons basé nos estimations sur les effets publiés du traitement à la thiamine-biotine dans les modèles précliniques de MH, et sur les différences rapportées dans les niveaux de thiamine dans le LCR entre les patients MH et les sujets sains (Pico S, et al. 2021). Selon les résultats précédents, on s'attend à ce qu'une taille d'effet moyenne à élevée (0,6 ≤ d de Cohen ≥ 0,8) soit nécessaire pour restaurer les niveaux de TPP, TMP et de thiamine libre dans le LCR après traitement. Sur la base des choix de paramètres, pour une puissance souhaitée de 0,80 et un taux d'erreur de type I de 0,05, nous estimons qu'il nous faudrait 24 patients MH pour détecter une différence moyenne standardisée de 0,6. L'analyse de la taille de l'échantillon a été effectuée à l'aide du logiciel GPower 3.1.9.7.

La collecte des données démographiques ainsi que les informations relatives à toutes les variables analysées au cours de l'étude se feront à travers un cahier électronique de collecte de données. La notification des effets indésirables, de la gravité et de la relation avec le médicament à l'étude se fera par le biais d'un cahier de collecte de données électronique.

Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de SPSS v.26.0. Logiciel IBM et progiciel R studio. La régression linéaire sera utilisée lorsque les variables sont quantitatives (par exemple, les mesures d'échelle, les niveaux de thiamine dans le LCR ou de NfL, entre autres) contrôlant l'âge, le sexe, les répétitions CAG et la gravité des symptômes moteurs (UHDRS et UHDRS-Total Functional Capacity) au départ comme potentiel variables confondantes. Régression logistique ou multinomiale lorsque les variables sont des groupes (binaires ou multinomiaux).

Nous examinerons l'association entre la gravité de la maladie et la thiamine du LCR chez les patients MH en ajustant un modèle mixte linéaire pour chaque mesure clinique, avec l'âge, le sexe, les répétitions CAG et la gravité de la maladie (UHDRS-TFC) comme covariables.

L'imagerie par résonance magnétique réalisée au cours de l'étude sera traitée avec des programmes de neuroimagerie spécifiques pour la volumétrie, la diffusion et l'épaisseur corticale.