Proef van het gecombineerde gebruik van thiamine en biotine bij patiënten met de ziekte van Huntington (HUNTIAM)

De beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van de gecombineerde orale thiamine- en biotinetherapie bij patiënten met de ZvH zal worden uitgevoerd door:

• Periodiek klinisch onderzoek en anamnese geleid door een neuroloog tijdens face-to-face en contactloze bezoeken.
• Het verzamelen van bijwerkingen tijdens interviews van persoonlijke bezoeken om de verdraagbaarheid te beoordelen.
• Analytische monitoring met hematologische en biochemische controle (lever- en nierfunctie) tijdens de dosisescalatieperiode, gevolgd door deze periodieke controle om de 3 maanden, vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot het einde van de follow-up.

De evaluatie van de biologische werkzaamheid van behandeling met gecombineerde orale thiamine- en biotinetherapie bij het verhogen van thiaminemonofosfaat (TMP)-spiegels in cerebrospinale vloeistof (CSF) van patiënten met de ZvH moet worden uitgevoerd door:

• De bepaling van thiaminegehalten: vrij thiamine, TMP en thiaminepyrofosfaat (TTP) in CSF en bloed van patiënten aan het begin en na het einde van de studie.
• Vergelijking van thiaminewaarden (vrij, TMP en TTP) tussen het begin en het einde van de studie in CSF en serum van patiënten met de ZvH.

De evaluatie van de biologische werkzaamheid van de behandeling met gecombineerde orale thiamine- en orale biotinetherapie bij neurodegeneratie geproduceerd in de ZvH zal worden uitgevoerd door:

• Meting van neurofilament light chain protein (NfL)-niveaus in CSF bij het basisbezoek en na het einde van de behandeling.
• De behaalde score in de sectie Motor en Total Functional Capacity (TFC) van de Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Meting van bradykinesie door middel van kwantitatieve bewegingsmeettechnieken (Quantitative motor assessment, Q-motor). De Q-motor-beoordeling is gebaseerd op driedimensionale positiesensoren en vooraf gekalibreerde krachtvertalers, voor gestandaardiseerde bewegingsregistratie. Deze meting zal worden uitgevoerd bij patiënten tijdens het preselectiebezoek, de randomisatie en de driemaandelijkse face-to-face-bezoeken.
• Score op de schaal kwaliteit van leven (SF-36).
• Variatie in de algemene klinische indrukschaal van de patiënt en de onderzoeker.
• Meting van de verandering in het volume van de caudate nucleus, witte stof en corticale dikte, evenals in de verandering van de gecombineerde cerebrale atrofiescore. Metingen van cerebrale structuren zullen worden verkregen op magnetische resonantiebeeldvormingsscans (3T) bij het basisbezoek en na het einde van de behandeling.

Om de steekproefomvang te bepalen die nodig is om secundaire en verkennende doelstellingen te onderzoeken, hebben we onze schattingen gebaseerd op de gepubliceerde thiamine-biotine-behandelingseffecten in preklinische ZvH-modellen, en op de gerapporteerde verschillen in CSF-thiaminespiegels tussen ZvH-patiënten en gezonde proefpersonen (Pico S, et al. al. 2021). Volgens de eerdere resultaten wordt verwacht dat een gemiddelde tot hoge effectgrootte (0,6 ≤ Cohen's d ≥ 0,8) nodig zou zijn om de TPP-, TMP- en vrije thiaminespiegels in CSF na behandeling te herstellen. Op basis van de parameterkeuzes schatten we dat we voor een gewenst vermogen van 0,80 en een Type I-foutpercentage van 0,05 24 ZvH-patiënten nodig zouden hebben om een ​​gestandaardiseerd gemiddeld verschil van 0,6 te detecteren. Analyse van de steekproefomvang werd uitgevoerd met behulp van GPower 3.1.9.7-software.

Het verzamelen van demografische gegevens en de informatie met betrekking tot alle variabelen die tijdens het onderzoek zijn geanalyseerd, zal worden gedaan via een elektronisch notitieboek voor gegevensverzameling. De melding van bijwerkingen, ernst en relatie met studiemedicatie zal worden gedaan via een elektronisch notitieboek voor gegevensverzameling.

Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS v.26.0. IBM-software en R studio-softwarepakket. Lineaire regressie zal worden gebruikt wanneer de variabelen kwantitatief zijn (bijv. schaalmetingen, CSF-thiamine- of NfL-waarden, onder andere) en controleren voor leeftijd, geslacht, CAG-herhalingen en ernst van de motorische symptomen (UHDRS en UHDRS-Total Functional Capacity) bij baseline als potentiële verstorende variabelen. Logistische of multinominale regressie wanneer de variabelen groepen zijn (binair of multinominaal).

We zullen het verband tussen de ernst van de ziekte en CSF-thiamine bij ZvH-patiënten onderzoeken door voor elke klinische meting een lineair gemengd model te passen, met leeftijd, geslacht, CAG-herhalingen en ernst van de ziekte (UHDRS-TFC) als de covariaten.

Beeldvorming met magnetische resonantie die tijdens het onderzoek wordt uitgevoerd, zal worden verwerkt met specifieke neuroimaging-programma's voor volumetrie, diffusie en corticale dikte.