Forsøg med den kombinerede brug af thiamin og biotin hos patienter med Huntingtons sygdom (HUNTIAM)

Vurderingen af ​​sikkerheden og tolerabiliteten af ​​den kombinerede orale thiamin- og biotinbehandling hos patienter med HS vil blive udført af:

• Periodisk klinisk undersøgelse og anamnese ledet af en neurolog under ansigt-til-ansigt og ikke-kontakt besøg.
• Indsamling af negative virkninger under interviews af ansigt-til-ansigt besøg for at vurdere tolerabilitet.
• Analytisk monitorering med hæmatologisk og biokemisk kontrol (lever- og nyrefunktion) i dosisoptrapningsperioden, der efterfølgende er denne periodiske kontrol hver 3. måned, fra underskrift af informeret samtykke til opfølgningens afslutning.

Evalueringen af ​​den biologiske effekt af behandling med kombineret oral thiamin- og biotinbehandling til at øge thiaminmonophosphat (TMP) niveauer i cerebrospinalvæske (CSF) hos patienter med HS skal udføres af:

• Bestemmelse af thiaminniveauer: fri thiamin, TMP og thiaminpyrophosphat (TTP) i CSF og blod hos patienter ved begyndelsen og efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
• Sammenligning af thiaminniveauer (fri, TMP og TTP) mellem starten og slutningen af ​​studiet i CSF og serum fra patienter med HS.

Evalueringen af ​​den biologiske effekt af behandlingen med kombineret oral thiamin- og oral biotinbehandling ved neurodegeneration produceret ved HS vil blive udført af:

• Måling af neurofilament let kæde protein (NfL) niveauer i CSF ved baseline besøget og efter afslutningen af ​​behandlingen.
• Den opnåede score i sektionen motorisk og total funktionel kapacitet (TFC) af Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Måling af bradykinesi gennem kvantitative bevægelsesmålingsteknikker (kvantitativ motorisk vurdering, Q-motor). Q-motorvurdering er afhængig af tredimensionelle positionssensorer og prækalibrerede kraftoversættere til standardiseret bevægelsesregistrering. Denne måling vil blive foretaget til patienter i forbindelse med forvalgsbesøg, randomisering og kvartalsvise ansigt-til-ansigt besøg.
• Score på livskvalitetsskalaen (SF-36).
• Variation i den samlede kliniske indtryksskala for patienten og undersøgeren.
• Måling af ændringen i volumen af ​​kaudatkernen, hvidt stof og kortikal tykkelse, samt i ændringen af ​​den kombinerede cerebrale atrofi-score. Målinger af cerebrale strukturer vil blive indhentet på magnetisk resonansbilledscanning (3T) ved baseline-besøget og efter afslutningen af ​​behandlingen.

For at bestemme den prøvestørrelse, der kræves for at undersøge sekundære og eksplorative mål, baserede vi vores estimater på de publicerede thiamin-biotinbehandlingseffekter i prækliniske HS-modeller og på de rapporterede forskelle i CSF-tiaminniveauer mellem HS-patienter og raske forsøgspersoner (Pico S, et al. al. 2021). Ifølge de tidligere resultater forventes det, at en middel til høj effektstørrelse (0,6 ≤ Cohen's d ≥ 0,8) ville være nødvendig for at genoprette TPP-, TMP- og frithiaminniveauer i CSF efter behandling. Baseret på parametervalgene, for en ønsket styrke på 0,80 og en type I fejlrate på 0,05, estimerer vi, at vi ville have brug for 24 HS-patienter for at detektere en standardiseret gennemsnitlig forskel på 0,6. Prøvestørrelsesanalyse blev udført ved hjælp af GPower 3.1.9.7-software.

Den demografiske dataindsamling samt informationen relateret til alle variablerne analyseret i løbet af undersøgelsen vil blive foretaget gennem en elektronisk dataindsamlingsnotesbog. Meddelelsen om bivirkninger, sværhedsgrad og sammenhæng med undersøgelsesmedicin vil ske gennem en elektronisk dataindsamlingsnotesbog.

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS v.26.0. IBM software og R studio softwarepakke. Lineær regression vil blive brugt, når variablerne er kvantitative (f.eks. skalamålinger, CSF thiamin- eller NfL-niveauer, blandt andre) kontrollerende for alder, køn, CAG-gentagelser og motoriske symptomers sværhedsgrad (UHDRS og UHDRS-Total Functional Capacity) ved baseline som potentiel forvirrende variable. Logistisk eller multinomiel regression, når variablerne er grupper (binær eller multinomiel).

Vi vil undersøge sammenhængen mellem sværhedsgraden af ​​sygdommen og CSF-thiamin blandt HS-patienter ved at tilpasse en lineær blandet model for hver klinisk måling med alder, køn, CAG-gentagelser og sygdoms sværhedsgrad (UHDRS-TFC) som kovariaterne.

Magnetisk resonansbilleddannelse udført under undersøgelsen vil blive behandlet med specifikke neuroimaging-programmer for volumetri, diffusion og kortikal tykkelse.