Ensayo del uso combinado de tiamina y biotina en pacientes con enfermedad de Huntington (HUNTIAM)

La evaluación de la seguridad y tolerabilidad de la terapia oral combinada con tiamina y biotina en pacientes con HD se realizará mediante:

• Examen clínico periódico y anamnesis dirigido por un neurólogo en visitas presenciales y no presenciales.
• La recopilación de efectos adversos durante las entrevistas de visitas presenciales para evaluar la tolerabilidad.
• Seguimiento analítico con control hematológico y bioquímico (función hepática y renal) durante el periodo de escalada de dosis, siendo posteriormente este control periódico cada 3 meses, desde la firma del consentimiento informado hasta la finalización del seguimiento.

La evaluación de la eficacia biológica del tratamiento con terapia combinada de tiamina y biotina por vía oral en el aumento de los niveles de monofosfato de tiamina (TMP) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con HD se realizará mediante:

• La determinación de los niveles de tiamina: tiamina libre, TMP y pirofosfato de tiamina (TTP) en el LCR y la sangre de los pacientes al principio y después del final del estudio.
• Comparación de los niveles de tiamina (libre, TMP y TTP) entre el inicio y el final del estudio en LCR y suero de pacientes con HD.

La evaluación de la eficacia biológica del tratamiento con terapia combinada de tiamina oral y biotina oral en la neurodegeneración producida en la EH será realizada por:

• Medición de los niveles de proteína de cadena ligera de neurofilamento (NfL) en LCR en la visita inicial y después del final del tratamiento.
• La puntuación obtenida en el apartado Motor y Capacidad Funcional Total (TFC) de la Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS).
• Medición de la bradicinesia mediante técnicas cuantitativas de medición del movimiento (Quantitative motor Assessment, Q-motor). La evaluación de Q-motor se basa en sensores de posición tridimensionales y traductores de fuerza precalibrados, para el registro de movimiento estandarizado. Esta medición se realizará a los pacientes en la visita de preselección, aleatorización y visitas presenciales trimestrales.
• Puntuación en la escala de calidad de vida (SF-36).
• Variación en la escala de impresión clínica global del paciente y del examinador.
• Medición del cambio en el volumen del núcleo caudado, sustancia blanca y grosor cortical, así como en el cambio de la puntuación de atrofia cerebral combinada. Las mediciones de las estructuras cerebrales se adquirirán en exploraciones de imágenes por resonancia magnética (3T) en la visita inicial y después del final del tratamiento.

Para determinar el tamaño de la muestra necesario para examinar los objetivos secundarios y exploratorios, basamos nuestras estimaciones en los efectos del tratamiento con tiamina y biotina publicados en modelos preclínicos de HD y en las diferencias informadas en los niveles de tiamina en el LCR entre pacientes con HD y sujetos sanos (Pico S, et al. 2021). De acuerdo con los resultados anteriores, se espera que sea necesario un tamaño del efecto medio-alto (0,6 ≤ d de Cohen ≥ 0,8) para restaurar los niveles de TPP, TMP y tiamina libre en LCR después del tratamiento. Basándonos en las elecciones de parámetros, para una potencia deseada de 0,80 y una tasa de error de tipo I de 0,05, estimamos que necesitaríamos 24 pacientes en HD para detectar una diferencia de medias estandarizada de 0,6. El análisis del tamaño de la muestra se realizó con el software GPower 3.1.9.7.

La recogida de datos demográficos así como la información relativa a todas las variables analizadas durante el estudio se realizará a través de un cuaderno electrónico de recogida de datos. La notificación de efectos adversos, gravedad y relación con la medicación del estudio se realizará a través de un cuaderno electrónico de recogida de datos.

Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS v.26.0. Paquete de software IBM y software R studio. La regresión lineal se utilizará cuando las variables sean cuantitativas (p. ej., medidas de escala, tiamina en LCR o niveles de NfL, entre otros) controlando por edad, sexo, repeticiones de CAG y gravedad de los síntomas motores (UHDRS y UHDRS-Capacidad Funcional Total) al inicio como potencial variables de confusión. Regresión logística o multinomial cuando las variables son grupos (binarias o multinomiales).

Examinaremos la asociación entre la gravedad de la enfermedad y la tiamina en el LCR entre los pacientes en HD ajustando un modelo mixto lineal para cada medición clínica, con edad, sexo, repeticiones de CAG y gravedad de la enfermedad (UHDRS-TFC) como covariables.

La resonancia magnética realizada durante el estudio se procesará con programas de neuroimagen específicos para volumetría, difusión y espesor cortical.