Az ibuprofen hatása a PCOS-ben szenvedő nőkre.

Az 1-es policisztás petefészek szindrómát a fogamzóképes korú nők körülbelül 4-8%-ánál diagnosztizálják, ezért ez az egyik leggyakoribb endokrinbetegség. A PCOS pontos patogenetikai mechanizmusa nem teljesen ismert. Egyes PCOS-ben szenvedő nőknél megemelkedett a lutropin szintje, amely a petefészek-theca-sejtek androgéntermelésének legerősebb stimulátora. Áttörő eredmény az inzulinrezisztencia és a hyperinsulinaemia és a hiperandrogenizmus közötti ok-okozati összefüggés volt PCOS-ben szenvedő betegeknél. Annak az elméletnek a megerősítése, hogy a hiperinzulinémia a hiperandrogenizmus oka ezeknél a nőknél, lehetőséget adott a PCOS-ben szenvedő nők kezelésére az inzulinérzékenység javításával. A petefészek theca-intersticiális sejtjei felelősek a policisztás petefészek szindrómában szenvedő nők androgén túltermeléséért. A PCOS-szindróma oka különböző mechanizmusokban nyilvánul meg, amelyek a thecal-intersticiális sejtek proliferációjához vezetnek. A petefészket ilyen módon befolyásoló tényezők közé tartozik a hiperinzulinémia, az oxidatív stressz fokozódása, a generalizált gyulladás exponensei és különféle citokinek, például a TNF-alfa.

A policisztás petefészek szindrómában szenvedő nőkön a perimenopauzában végzett prospektív vizsgálatok a II-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, az ischaemiás szívbetegség és a szívinfarktus gyakoriságának növekedését mutatták ki a kontrollcsoporthoz képest. A PCOS-ben szenvedő betegeknél gyakrabban találtak kóros, aterogén lipidprofilt, amelyet megnövekedett összkoleszterin-, LDL- és trigliceridszint, valamint csökkent HDL-frakció jellemez. A szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának másik kockázati tényezője a vaszkuláris endothelsejtek működésének zavara. PCOS-ben szenvedő nőknél a C-reaktív fehérje – a krónikus gyulladás markere, és az endothelin-1 – emelkedett szintjét találták, amelyek az érrendszeri endothel rendellenességek kitevői. Ezen túlmenően a PCOS-ben szenvedő nőknél a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatát növelik az emelkedett oxidatív stressz markerek. Kimutatták, hogy a kardiometabolikus betegségek a kóros vaszkuláris endoteliális működéshez és a krónikus gyulladáshoz kapcsolódnak. A gyulladás egyik legfontosabb és leggyakoribb mutatója a rendellenesen magas CRP szint. Az akut fázis fehérjét a hepatociták termelik a proinflammatorikus citokinek, például az interleukin-6 (IL-6) és a tumornekrózis faktor (TNFα) általi stimuláció következtében. A fokozott érzékenységű CRP (hs-CRP) a kardiovaszkuláris események kockázatának egyik legfontosabb előrejelzője. A krónikus gyulladásban a C-reaktív fehérje mellett a gyulladásos citokinek és kemokinek, köztük az IL-18, a monocita-1 kemotaktikus fehérje (MCP-1) és a makrofág-1a gyulladásos fehérje (MIP-1a) is fontos szerepet játszanak. Úgy tűnik, hogy az interleukin-18 összefüggésbe hozható az inzulinrezisztenciával és a metabolikus szindrómával, és prognosztikai értéke van a kardiovaszkuláris halálozás szempontjából. Megnövekedett C-reaktív fehérje koncentrációt találtak a PCOS-ben szenvedő nők csoportjában. 2011-ben bemutatták a legújabb metaanalízist, amely megerősítette a hsCRP megnövekedett koncentrációját. A policisztás petefészek szindrómában szenvedő nőknél megemelkedett IL-18 szintet figyeltek meg, ami összefüggésben volt az elhízással és a teljes tesztoszteronszinttel. Egyéni vizsgálatok a monocita-1 kemotaktikus fehérje (MCP-1) koncentrációjának növekedését is kimutatták ezekben a nőkben. 2005-ben Orio et al. Szignifikánsan megemelkedett fehérvérsejt-koncentrációt (WBC) mutatott egy 150 PCOS-s nőből álló csoportban. Az oxidatív stressz és a krónikus gyulladás szorosan összefügg, és egy ördögi kör fogalmát alkotják, amelyben a gyulladás reaktív oxigénfajtákat (ROS) generál, míg az oxidatív stressz elősegíti és súlyosbítja a gyulladást. A PCOS-ben szenvedő nők fokozott oxidatív stresszét dokumentáló első jelentést 2001-ben tette közzé Sabuncu. Lipid-peroxidációval értékelték, amely szignifikánsan magasabb volt PCOS-ben, és pozitívan korrelált a BMI-vel, az inzulinkoncentrációval és a vérnyomással. A PCOS-ben szenvedő nők e kockázataira hivatkozva – utolsó, a legújabb és legizgalmasabb érzelmek patogenetikai elmélete – ez a csapat a krónikus gyulladás, amelyet valószínűleg a bakteriális mikroflóra mikrobiota nem megfelelő összetétele okoz. A gyulladás és az endokrin rendellenességek között azonban számos feltáratlan kölcsönhatási mechanizmus létezik. Az egyik elmélet a Gram (-) baktériumokból felszabaduló lipopoliszacharid (LPS) szerepe lehet, amely károsan befolyásolja az anyagcsere-funkciókat, és mindenekelőtt az inzulinrezisztenciát. 2012-ben publikáltak egy tanulmányt, amelyben kimutatták az LPS-kötő fehérje és a metabolikus szindróma és a gyulladásos markerek közötti összefüggést. A második hipotézis a krónikus gyulladás kiváltása specifikus kórokozókon keresztül. Az olyan mikroorganizmusok, mint a Chlamydia pneumoniae és a Helicobacter pylori krónikus gyulladással és szív- és érrendszeri betegségekkel járnak együtt. Különösen a Chlamydia pneumoniae fertőzés korrelál az érelmeszesedés, sőt az akut szívinfarktus jelenlétével, a periodontális betegséggel összefüggő krónikus gyulladásos folyamatok pedig kardiovaszkuláris kockázattal járnak. A specifikus mikroorganizmusok elmélete valószínűleg továbbra is a leginkább vitatott és legkevésbé tanulmányozott koncepció a PCOS és a krónikus fertőzés között. Morin-Papunen et al. Nagyobb mennyiségű IgG Chlamydia pneumonia és Chlamydia trachomatis és hsCRP volt megfigyelhető olyan nőknél, akiknél nem volt ovuláció és hirsutismus, mint a kontrollcsoportban. Egy másik vizsgálatban a Helico-bacterial pylori mennyisége gyakrabban fordult elő PCOS-ben szenvedő nőknél, mint az életkorban megfelelő kontrollcsoportban. 2011-ben Dursun publikált egy tanulmányt a PCOS-ben szenvedő nők parodontális fertőzéséről, összehasonlítva az azonos korú és hasonló testtömegű kontrollcsoporttal.

A policisztás petefészek szindróma kezelésére vonatkozó új hipotézis azon a feltételezésen alapul, hogy az ibuprofén gátolja a petefészek téka-bélsejtek proliferációját, csökkenti a sztreoidogenezist, emellett pozitív hatással van az inzulinra és csökkenti az oxidatív stresszt. Az ibuprofén az NSAID-ok csoportjába tartozó gyógyszer, amelyet a gipsz állapotának csökkentésére használnak, és a fájdalomcsillapító adagolása az indikációtól és a beteg állapotától függ. Vény nélkül kapható orális ibuprofén esetében a maximális napi adag 1,2 g, és jó biztonsági profillal rendelkezik. Orvos felügyelete mellett és megbízásából bizonyos indikációk esetén nagyobb adagokat alkalmaznak, akár napi 3,2 g-ot is. A gasztrointesztinális, hepatorenalis és egyéb szövődmények alacsony kockázatát kimutatták. Egyes, de nem mindegyik tanulmány enyhén megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatot mutat, de általában minden szövődmény ritkábban fordul elő, mint a diklofenak vagy a coxib alkalmazásakor. A vény nélkül kapható ibuprofén alacsony kockázatot jelent a súlyos gasztrointesztinális (GI) szövődmények, valamint a veseproblémák és a szívbetegség kialakulásának kockázata. Irreverzibilis májkárosodás nem figyelhető meg az ezt használó betegeknél, mivel ez néha előfordul paracetamolt vagy aszpirint szedő betegeknél.

Az ibuprofén alkalmazása PCOS-ben szenvedő nőknél javíthatja az endokrin és metabolikus profilt, ami csökkentheti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát

Az ibuprofén hatásmechanizmusai, amelyek a PCOS kezelésében való alkalmazást eredményezték, a következők:

In vitro Az ibuprofen gátolja az androgéntermelést szabályozó géneket (CYP11, CYP17 és HSD) Az ibuprofén gátolja az androgénszintézist szabályozó kulcsgének IL-1β és LPS általi expresszióját Az ibuprofén gyengíti az IL-1β serkentő hatását a theca sejtek növekedésére

A projekt céljai A. Az ibuprofen hatásának felmérése a PCOS-ben szenvedő nők endokrin és metabolikus profiljára B. Az ibuprofen hatása a krónikus gyulladásra PCOS-ben szenvedő nőknél

C A betegek vizsgálatra történő felvételét egy évre tervezik. A betegek háromhetes ibuprofénkezelésre való besorolásán, valamint a gyógyszer hajnalban történő alkalmazásának hatásainak felmérésén alapul, amely 800 mg/nap (2 x 400mg) 3 héten keresztül testtömegű nőknél. 70 kg. A kezelés hatásait a hormonprofil változásai és a gyulladásos markerek, valamint a beteg klinikai megítélése alapján hasonlítják össze.