Účinek ibuprofenu na ženy s PCOS.

Syndrom polycystických ovarií 1 je diagnostikován asi u 4–8 % žen ve fertilním věku a je proto jednou z nejčastějších endokrinopatií. Přesný patogenetický mechanismus PCOS není zcela objeven. Některé ženy s PCOS mají zvýšené hladiny lutropinu, který je považován za nejsilnější stimulátor produkce androgenů v buňkách ovariálních theca. Průlomovým zjištěním byl kauzální vztah mezi inzulinovou rezistencí a hyperinzulinémií a hyperandrogenismem u pacientů s PCOS. Potvrzení teorie, že hyperinzulinémie je příčinou hyperandrogenismu u těchto žen, dalo příležitost léčit ženy s PCOS zlepšením inzulínové senzitivity. Kompartment ovariálních theca-intersticiálních buněk je zodpovědný za nadprodukci androgenů u žen se syndromem polycystických ovarií. Příčina syndromu PCOS je spatřována v různých mechanismech vedoucích k proliferaci thecal-intersticiálních buněk. Faktory, které mohou ovlivnit vaječník tímto způsobem, mohou zahrnovat hyperinzulinémii, zvýšení oxidačního stresu, exponenty generalizovaného zánětu a různé cytokiny, jako je TNF-alfa.

Prospektivní studie provedené na ženách se syndromem polycystických ovarií během perimenopauzy prokázaly zvýšený výskyt diabetu II. typu, hypertenze, ischemické choroby srdeční a infarktu myokardu ve srovnání s kontrolní skupinou. U pacientů s PCOS byl častěji zjištěn abnormální, aterogenní lipidový profil, charakterizovaný zvýšením celkového cholesterolu, LDL a triglyceridů a sníženou frakcí HDL. Dalším rizikovým faktorem pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění jsou poruchy funkce cévních endoteliálních buněk. U žen s PCOS byly zjištěny zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu - markeru chronického zánětu a endotelinu-1, které jsou exponenty vaskulárních endoteliálních poruch. Riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění u žen s PCOS navíc zvyšují zvýšené markery oxidačního stresu. Bylo prokázáno, že kardiometabolická onemocnění jsou spojena s abnormální funkcí vaskulárního endotelu a chronickým zánětem. Jedním z nejdůležitějších a nejběžnějších indikátorů zánětu je abnormálně vysoká hladina CRP. Protein akutní fáze je produkován hepatocyty v důsledku stimulace prozánětlivými cytokiny, jako je interleukin-6 (IL-6) a tumor nekrotizující faktor (TNFα). Zvýšená vysoce senzitivní CRP (hs-CRP) je považována za jeden z nejdůležitějších prediktorů rizika kardiovaskulárních příhod. Kromě C-reaktivního proteinu hrají důležitou roli v chronickém zánětu zánětlivé cytokiny a chemokiny, včetně IL-18, chemotaktický protein monocytů-1 (MCP-1) a zánětlivý protein makrofágů-1a (MIP-1a). Zdá se, že interleukin-18 souvisí s inzulínovou rezistencí a metabolickým syndromem a má prognostickou hodnotu pro kardiovaskulární úmrtí. Ve skupině žen s PCOS byla zjištěna zvýšená koncentrace C-reaktivního proteinu. V roce 2011 byla předložena nejnovější metaanalýza potvrzující zvýšenou koncentraci hsCRP. U žen se syndromem polycystických ovarií byly pozorovány zvýšené hladiny IL-18, které korelovaly s obezitou a hladinami celkového testosteronu. Jednotlivé studie také prokázaly zvýšení koncentrace monocytárního-1 chemotaktického proteinu (MCP-1) u těchto žen. V roce 2005 Orio et al. Prokázal významně zvýšenou koncentraci bílých krvinek (WBC) ve skupině 150 žen s PCOS. Oxidační stres a chronický zánět spolu úzce souvisejí a tvoří koncept začarovaného kruhu, ve kterém zánět vytváří reaktivní formy kyslíku (ROS), zatímco oxidativní stres zánět podporuje a zhoršuje. První zprávu dokumentující zvýšený oxidační stres u žen s PCOS publikoval v roce 2001 Sabuncu. Bylo hodnoceno peroxidací lipidů, která byla významně vyšší u PCOS a pozitivně korelovala s BMI, koncentrací inzulínu a krevním tlakem. V souvislosti s těmito riziky pro ženy s PCOS - poslední, nejnovější a nejvíce vzbuzující emoce patogenetická teorie tohoto týmu je chronický zánět pravděpodobně způsobený nesprávným složením bakteriální mikroflóry mikroflóry. Existuje však mnoho neobjevených mechanismů vzájemného vztahu mezi zánětem a endokrinními poruchami. Jednou z teorií může být úloha lipopolysacharidu (LPS) uvolňovaného z Gram (-) bakterií a nepříznivě ovlivňující metabolické funkce a především inzulínovou rezistenci. V roce 2012 byla publikována práce, ve které byla prokázána korelace mezi LPS vazebným proteinem a metabolickým syndromem a zánětlivými markery. Druhou hypotézou je indukce chronického zánětu prostřednictvím specifických patogenů. Mikroorganismy jako Chlamydia pneumoniae a Helicobacter pylori jsou spojovány s chronickým zánětem a kardiovaskulárním onemocněním. Zejména infekce Chlamydia pneumoniae koreluje s přítomností aterosklerózy a dokonce akutního infarktu myokardu a chronické zánětlivé procesy spojené s onemocněním parodontu jsou spojeny s kardiovaskulárním rizikem. Teorie specifických mikroorganismů pravděpodobně zůstává nejkontroverznějším a nejméně prozkoumaným konceptem mezi PCOS a chronickou infekcí. Morin-Papunen a kol. Pozorováno vyšší množství IgG Chlamydia pneumonia a Chlamydia trachomatis a hsCRP u žen bez ovulace a hirsutismu než v kontrolní skupině. V jiné studii bylo množství Helico-bakteriálního pylori častější u žen s PCOS než v kontrolní skupině odpovídajícího věku. V roce 2011 Dursun publikoval práci o periodontální infekci u žen s PCOS ve srovnání s kontrolní skupinou stejného věku a srovnatelné tělesné hmotnosti.

Nová hypotéza pro léčbu syndromu polycystických ovarií je založena na předpokladu, že ibuprofen inhibuje proliferaci ovariálních theka-intestinálních buněk, snižuje streroidogenezi a navíc má pozitivní vliv na inzulín a snižuje oxidační stres. Ibuprofen je lék ze skupiny nesteroidních antirevmatik používaných ke snížení stavu zap a sádra a analgetická dávka závisí na indikaci a stavu pacienta. U perorálního ibuprofenu bez předpisu je maximální denní dávka 1,2 g a má dobrý bezpečnostní profil. Pod dohledem lékaře a z jeho pověření se v některých indikacích používají vyšší dávky, a to až 3,2 g denně. Bylo prokázáno nízké riziko gastrointestinálních, hepatorenálních a dalších komplikací. Některé, ale ne všechny studie ukazují mírně zvýšené kardiovaskulární riziko, ale obecně se všechny komplikace vyskytují méně často než při použití diklofenaku nebo koxibu. Ibuprofen v volně prodejných dávkách má nízké riziko závažných gastrointestinálních (GI) komplikací a rozvoje ledvinových problémů a srdečních onemocnění. U pacientů, kteří jej užívají, není pozorováno nevratné poškození jater, protože k němu někdy dochází u pacientů užívajících paracetamol nebo aspirin.

Užívání ibuprofenu u žen s PCOS může zlepšit endokrinní a metabolický profil, což může snížit riziko spojené s kardiovaskulárním onemocněním

Mechanismy účinku ibuprofenu, které vedly k použití při léčbě PCOS, jsou následující:

Ibuprofen in vitro inhibuje geny regulující produkci androgenů ( CYP11 , CYP17 a HSD ) Ibuprofen inhibuje expresi klíčových genů regulujících syntézu androgenů pomocí IL-1β a LPS Ibuprofen zeslabuje stimulační účinek IL-1β na růst buněk theca

Cíle projektu A. Posouzení vlivu ibuprofenu na endokrinní a metabolický profil u žen s PCOS B. Vliv ibuprofenu na chronický zánět u žen s PCOS

C Nábor pacientů k testování je naplánován na období jednoho roku. Bude vycházet z klasifikace pacientů do třítýdenní aplikace ibuprofenu a posouzení účinků užívání tohoto léku v den 8 00 mg/den (2 x 4 00 mg) po dobu 3 týdnů u žen s tělesnou hmotností 70 kg. Účinky léčby budou porovnány na základě změn hormonálního profilu a zánětlivých markerů a také klinického posouzení pacienta.