Wpływ Ibuprofenu na kobiety z PCOS.

Zespół policystycznych jajników 1 rozpoznaje się u około 4-8% kobiet w wieku rozrodczym i dlatego jest jedną z najczęstszych endokrynopatii. Dokładny mechanizm patogenetyczny PCOS nie jest w pełni poznany. Niektóre kobiety z PCOS mają podwyższony poziom lutropiny, która jest uważana za najsilniejszy stymulator produkcji androgenów w komórkach osłonki jajnika. Przełomowym odkryciem był związek przyczynowy między insulinoopornością a hiperinsulinemią i hiperandrogenizmem u pacjentek z PCOS. Potwierdzenie teorii, że hiperinsulinemia jest przyczyną hiperandrogenizmu u tych kobiet, dało możliwość leczenia kobiet z PCOS poprzez poprawę insulinowrażliwości. Przedział komórek śródmiąższowych osłonki jajnika jest odpowiedzialny za nadprodukcję androgenów u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Przyczyny zespołu PCOS upatruje się w różnych mechanizmach prowadzących do proliferacji komórek oponowo-śródmiąższowych. Czynniki, które mogą wpływać na jajniki w ten sposób, mogą obejmować hiperinsulinemię, wzrost stresu oksydacyjnego, wykładniki uogólnionego stanu zapalnego i różne cytokiny, takie jak TNF-alfa.

Prospektywne badania przeprowadzone na kobietach z zespołem policystycznych jajników w okresie okołomenopauzalnym wykazały zwiększoną częstość występowania cukrzycy typu II, nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentek z PCOS częściej stwierdzano nieprawidłowy, aterogenny profil lipidowy, charakteryzujący się podwyższonym poziomem cholesterolu całkowitego, LDL i triglicerydów oraz obniżoną frakcją HDL. Kolejnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych są zaburzenia w funkcjonowaniu komórek śródbłonka naczyń. U kobiet z PCOS stwierdzono podwyższony poziom białka C-reaktywnego – markera przewlekłego stanu zapalnego oraz endoteliny-1, które są wykładnikami zaburzeń śródbłonka naczyń. Ponadto ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u kobiet z PCOS zwiększa podwyższony poziom markerów stresu oksydacyjnego. Wykazano, że choroby kardiometaboliczne są związane z nieprawidłową funkcją śródbłonka naczyń i przewlekłym stanem zapalnym. Jednym z najważniejszych i najczęstszych wskaźników stanu zapalnego jest nienormalnie wysoki poziom CRP. Białko ostrej fazy jest wytwarzane przez hepatocyty w wyniku stymulacji przez cytokiny prozapalne, takie jak interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów (TNFα). Podwyższony poziom CRP o wysokiej czułości (hs-CRP) jest uważany za jeden z najważniejszych predyktorów ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Oprócz białka C-reaktywnego, cytokiny i chemokiny zapalne, w tym IL-18, białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1) i białko zapalne makrofagów-1a (MIP-1a) odgrywają ważną rolę w przewlekłym zapaleniu. Wydaje się, że interleukina-18 jest związana z insulinoopornością i zespołem metabolicznym i ma wartość prognostyczną w przypadku śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. W grupie kobiet z PCOS stwierdzono podwyższone stężenie białka C-reaktywnego. W 2011 roku przedstawiono najnowszą metaanalizę potwierdzającą zwiększone stężenie hsCRP. U kobiet z zespołem policystycznych jajników obserwowano podwyższone poziomy IL-18, które korelowały z otyłością i całkowitym poziomem testosteronu. Pojedyncze badania wykazały również wzrost stężenia białka chemotaktycznego monocytów-1 (MCP-1) u tych kobiet. W 2005 roku Orio i in. Wykazał istotnie podwyższone stężenie białych krwinek (WBC) w grupie 150 kobiet z PCOS. Stres oksydacyjny i przewlekły stan zapalny są ze sobą ściśle powiązane i tworzą błędne koło, w którym stan zapalny generuje reaktywne formy tlenu (ROS), podczas gdy stres oksydacyjny sprzyja i zaostrza stan zapalny. Pierwszy raport dokumentujący zwiększony stres oksydacyjny u kobiet z PCOS został opublikowany w 2001 roku przez Sabuncu. Oceniono ją na podstawie peroksydacji lipidów, która była istotnie wyższa w PCOS i dodatnio skorelowana z BMI, stężeniem insuliny i ciśnieniem tętniczym. W nawiązaniu do tych zagrożeń dla kobiet z PCOS – ostatnia, najnowsza i najbardziej budząca emocje teoria patogenetyczna to zespół przewlekłych stanów zapalnych spowodowanych prawdopodobnie niewłaściwym składem mikroflory bakteryjnej. Istnieje jednak wiele nieodkrytych mechanizmów wzajemnych powiązań między stanem zapalnym a zaburzeniami endokrynologicznymi. Jedną z teorii może być rola uwalnianych z bakterii Gram(-) lipopolisacharydów (LPS) i niekorzystnie wpływających na funkcje metaboliczne, a przede wszystkim insulinooporność. W 2012 roku opublikowano pracę, w której wykazano korelację między białkiem wiążącym LPS a zespołem metabolicznym i markerami stanu zapalnego. Druga hipoteza dotyczy indukcji przewlekłego stanu zapalnego przez określone patogeny. Mikroorganizmy, takie jak Chlamydia pneumoniae i Helicobacter pylori, są związane z przewlekłym stanem zapalnym i chorobami układu krążenia. W szczególności zakażenie Chlamydia pneumoniae koreluje z obecnością miażdżycy, a nawet ostrego zawału mięśnia sercowego, a przewlekłe procesy zapalne związane z chorobami przyzębia wiążą się z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Teoria specyficznych mikroorganizmów prawdopodobnie pozostaje najbardziej kontrowersyjną i najmniej zbadaną koncepcją między PCOS a przewlekłą infekcją. Morin-Papunen i in. Zaobserwowano wyższą ilość IgG Chlamydia pneumonia i Chlamydia trachomatis oraz hsCRP u kobiet bez owulacji i hirsutyzmu niż w grupie kontrolnej. W innym badaniu ilość Helico-bacterial pylori była częstsza u kobiet z PCOS niż w dopasowanej wiekowo grupie kontrolnej. W 2011 roku Dursun opublikowała artykuł na temat infekcji przyzębia u kobiet z PCOS w porównaniu z grupą kontrolną w tym samym wieku io porównywalnej masie ciała.

Nowa hipoteza dotycząca leczenia zespołu policystycznych jajników opiera się na założeniu, że ibuprofen hamuje proliferację komórek osłonki jelitowej jajnika, obniża streroidogenezę, a dodatkowo pozytywnie wpływa na insulinę i zmniejsza stres oksydacyjny. Ibuprofen jest lekiem z grupy NLPZ stosowanym w celu zmniejszenia stanu zapalnego w gipsie, a dawka przeciwbólowa uzależniona jest od wskazania i stanu pacjenta. W przypadku doustnego ibuprofenu dostępnego bez recepty maksymalna dawka dobowa wynosi 1,2 g i ma dobry profil bezpieczeństwa. Pod nadzorem lekarza i na jego zlecenie w niektórych wskazaniach stosuje się wyższe dawki, nawet do 3,2 g dziennie. Wykazano niskie ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych, wątrobowo-nerkowych i innych. Niektóre, choć nie wszystkie, badania wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, ale generalnie wszystkie powikłania występują rzadziej niż przy stosowaniu diklofenaku lub koksybu. Ibuprofen w dawkach dostępnych bez recepty wiąże się z niskim ryzykiem poważnych powikłań żołądkowo-jelitowych oraz rozwoju problemów z nerkami i chorobami serca. U stosujących go pacjentów nie obserwuje się nieodwracalnego uszkodzenia wątroby, które czasami występuje u pacjentów stosujących paracetamol lub aspirynę.

Stosowanie ibuprofenu u kobiet z PCOS może poprawić profil hormonalny i metaboliczny, co może zmniejszyć ryzyko związane z chorobami układu krążenia

Mechanizmy działania ibuprofenu, które dały początek zastosowaniu w leczeniu PCOS są następujące:

In vitro Ibuprofen hamuje geny regulujące produkcję androgenów ( CYP11 , CYP17 i HSD ) Ibuprofen hamuje ekspresję kluczowych genów regulujących syntezę androgenów przez IL- 1β i LPS Ibuprofen osłabia stymulujący wpływ IL- 1β na wzrost komórek otoczki

Cele projektu A. Ocena wpływu ibuprofenu na profil endokrynny i metaboliczny u kobiet z PCOS B. Wpływ ibuprofenu na przewlekły stan zapalny u kobiet z PCOS

C Rekrutacja pacjentów do badań przewidziana jest na okres jednego roku. Opierać się będzie na klasyfikacji pacjentek do trzytygodniowego stosowania ibuprofenu oraz ocenie efektów stosowania tego leku w dawce 8 00 mg/dobę (2 x 4 00 mg) przez 3 tygodnie u kobiet o masie ciała 70kg. Efekty leczenia zostaną porównane na podstawie zmian w profilu hormonalnym i markerów stanu zapalnego, a także oceny klinicznej pacjentki.