Влияние ибупрофена на женщин с СПКЯ.

Синдром поликистозных яичников 1 диагностируется примерно у 4-8% женщин детородного возраста и поэтому является одной из наиболее частых эндокринопатий. Точный патогенетический механизм СПКЯ до конца не выяснен. У некоторых женщин с СПКЯ повышен уровень лютропина, который считается сильнейшим стимулятором выработки андрогенов в тека-клетках яичников. Прорывным открытием стала причинно-следственная связь между резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией и гиперандрогенией у пациентов с СПКЯ. Подтверждение теории о том, что гиперинсулинемия является причиной гиперандрогении у этих женщин, дало возможность лечить женщин с СПКЯ за счет улучшения чувствительности к инсулину. Компартмент тека-интерстициальных клеток яичников отвечает за гиперпродукцию андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников. Причина синдрома СПКЯ видится в различных механизмах, ведущих к пролиферации тека-интерстициальных клеток. Факторы, которые могут таким образом влиять на яичники, могут включать гиперинсулинемию, усиление окислительного стресса, признаки генерализованного воспаления и различные цитокины, такие как TNF-альфа.

Проспективные исследования, проведенные у женщин с синдромом поликистозных яичников в перименопаузе, показали повышенную заболеваемость сахарным диабетом II типа, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда по сравнению с контрольной группой. У пациентов с СПКЯ чаще выявляли аномальный, атерогенный липидный профиль, характеризующийся повышением общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов и снижением фракции ЛПВП. Еще одним фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний являются нарушения в функционировании эндотелиальных клеток сосудов. У женщин с СПКЯ выявлены повышенные уровни С-реактивного белка - маркера хронического воспаления и эндотелина-1, которые являются показателями нарушений эндотелия сосудов. Кроме того, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с СПКЯ увеличивается из-за повышенных маркеров окислительного стресса. Было показано, что кардиометаболические заболевания связаны с аномальной функцией эндотелия сосудов и хроническим воспалением. Одним из наиболее важных и распространенных показателей воспаления является аномально высокий уровень СРБ. Белок острой фазы вырабатывается гепатоцитами вследствие стимуляции провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли (ФНОα). Повышенный высокочувствительный СРБ (вч-СРБ) считается одним из наиболее важных предикторов риска сердечно-сосудистых событий. Помимо С-реактивного белка важную роль в хроническом воспалении играют воспалительные цитокины и хемокины, включая IL-18, хемотаксический белок моноцитов-1 (MCP-1) и воспалительный белок макрофагов-1a (MIP-1a). Интерлейкин-18, по-видимому, связан с резистентностью к инсулину и метаболическим синдромом и имеет прогностическое значение для сердечно-сосудистой смерти. В группе женщин с СПКЯ обнаружена повышенная концентрация С-реактивного белка. В 2011 г. был представлен последний метаанализ, подтверждающий повышенную концентрацию вчСРБ. Повышенные уровни IL-18 наблюдались у женщин с синдромом поликистозных яичников, что коррелировало с ожирением и уровнем общего тестостерона. Отдельные исследования также показали увеличение концентрации хемотаксического белка моноцитов-1 (MCP-1) у этих женщин. В 2005 г. Орио и соавт. Показал значительно повышенную концентрацию лейкоцитов (WBC) в группе из 150 женщин с СПКЯ. Окислительный стресс и хроническое воспаление тесно связаны между собой и образуют порочный круг, в котором воспаление генерирует активные формы кислорода (АФК), а окислительный стресс способствует и усугубляет воспаление. Первый отчет, документирующий повышенный окислительный стресс у женщин с СПКЯ, был опубликован в 2001 году издательством Sabuncu. Его оценивали по перекисному окислению липидов, которое было значительно выше при СПКЯ и положительно коррелировало с ИМТ, концентрацией инсулина и артериальным давлением. В связи с этими рисками для женщин с СПКЯ - последней, последней и наиболее вызывающей эмоции патогенетической теорией этой группы является хроническое воспаление, вероятно, вызванное неправильным составом бактериальной микрофлоры микробиоты. Однако существует множество нераскрытых механизмов взаимосвязи между воспалением и эндокринными нарушениями. Одной из теорий может быть роль липополисахарида (ЛПС), высвобождаемого из грам(-) бактерий и отрицательно влияющего на метаболические функции и, прежде всего, на резистентность к инсулину. В 2012 году была опубликована статья, в которой была продемонстрирована корреляция между связывающим ЛПС белком и метаболическим синдромом и маркерами воспаления. Вторая гипотеза заключается в индукции хронического воспаления специфическими патогенами. Такие микроорганизмы, как Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori, связаны с хроническим воспалением и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, инфекция Chlamydia pneumoniae коррелирует с наличием атеросклероза и даже острого инфаркта миокарда, а хронические воспалительные процессы, связанные с заболеваниями пародонта, связаны с сердечно-сосудистым риском. Теория специфических микроорганизмов, вероятно, остается наиболее спорной и наименее изученной концепцией между СПКЯ и хронической инфекцией. Морин-Папунен и соавт. Наблюдали более высокое количество IgG Chlamydia pneumonia и Chlamydia trachomatis и вчСРБ у женщин без овуляции и гирсутизма, чем в контрольной группе. В другом исследовании количество Helicobacter pylori чаще встречалось у женщин с СПКЯ, чем в контрольной группе того же возраста. В 2011 году Dursun опубликовал статью об инфекции пародонта у женщин с СПКЯ по сравнению с контрольной группой того же возраста и с сопоставимой массой тела.

Новая гипотеза лечения синдрома поликистозных яичников основана на предположении, что ибупрофен ингибирует пролиферацию тека-кишечных клеток яичников, снижает стреоидогенез, а также дополнительно оказывает положительное влияние на инсулин и уменьшает окислительный стресс. Ибупрофен — лекарственное средство из группы НПВП, применяемое с целью уменьшения состояния запястья и анальгетической дозы, зависит от показаний и состояния больного. Максимальная суточная доза безрецептурного ибупрофена составляет 1,2 г и имеет хороший профиль безопасности. Под контролем врача и по его поручению по некоторым показаниям применяют более высокие дозы, даже до 3,2 г в сутки. Показан низкий риск желудочно-кишечных, гепаторенальных и других осложнений. Некоторые, но не все исследования показывают несколько повышенный сердечно-сосудистый риск, но в целом все осложнения возникают реже, чем при применении диклофенака или коксиба. Ибупрофен в безрецептурных дозах имеет низкий риск серьезных желудочно-кишечных (ЖКТ) осложнений и развития проблем с почками и сердечных заболеваний. Необратимых поражений печени у больных, применяющих его, не наблюдается, как это иногда бывает у больных, применяющих парацетамол или аспирин.

Использование ибупрофена у женщин с СПКЯ может улучшить эндокринный и метаболический профиль, что может снизить риск, связанный с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Механизмы действия ибупрофена, которые позволили использовать его для лечения СПКЯ, следующие:

In vitro ибупрофен ингибирует гены, регулирующие выработку андрогенов (CYP11, CYP17 и HSD). Ибупрофен ингибирует экспрессию ключевых генов, регулирующих синтез андрогенов с помощью IL-1β и LPS.

Цели проекта A. Оценка влияния ибупрофена на эндокринный и метаболический профиль у женщин с СПКЯ B. Влияние ибупрофена на хроническое воспаление у женщин с СПКЯ

C Набор пациентов для тестирования планируется сроком на один год. Будет основываться на классификации пациентов на трехнедельное применение ибупрофена и оценке эффектов применения этого препарата в дозе 800 мг/сут (2 x 400 мг) в течение 3 недель у женщин с массой тела 70кг. Эффекты лечения будут сравниваться на основании изменений гормонального профиля и воспалительных маркеров, а также клинической оценки состояния пациента.