Az atezolizumab és a dendritikus sejtes vakcina kombinációja tüdőrákos betegeknél (VENEZO-LUNG)

Bevételi kritériumok:

1. Extenzív stádiumú kissejtes tüdőrák (ES-SCLC) szövettani diagnózisa. Az SCLC szövettanilag egyértelműen megerősített diagnózisa előnyösen tartalmazza a neuroendokrin jellemzők jelenlétét immunhisztokémiával.
2. Központilag megerősített tumorszövet életképesség a vakcina elkészítéséhez.
3. Nincs korábbi rákkezelés előrehaladott betegség miatt
4. A várható élettartam legalább 16 hét
5. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

6. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109 sejt/l Thrombocyta ≥ 100 x 109/l Hemoglobin ≥ 9 g/dl Aszpartát és alanin aminotranszferázok (AST, ALT) ≤ 2,5 x a normál érték felső határa (ULN 5 x ULN) (≤ ULN 5 x májmetasztázisok vannak jelen) Összes bilirubin ≤ 2 x ULN (kivéve dokumentált Gilbert-szindrómás betegeket) Kreatinin < 2 mg/dl (vagy glomeruláris filtrációs ráta > 60)

7. A korábbi palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni (az alanyok lokális palliatív sugárterápiát kaphatnak, miközben a vizsgálati gyógyszert kapják).
8. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetők igénybe, ha tünetmentesek, kezelték őket, vagy legalább 2 hétig neurológiailag stabilak szteroidok alkalmazása nélkül, illetve napi 10 mg-nál kisebb prednizon vagy azzal egyenértékű stabil vagy csökkenő dózisban.
9. Hajlandónak és képesnek kell lennie egy leukaferézis eljárás elfogadására
10. A vizsgáló Intézményi Felülvizsgáló Testülete (IRB)/Független Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott írásos beleegyezés a vizsgálati tevékenység elvégzése előtt.
11. ≥ 18 év feletti férfi vagy női alanyok.
12. RECIST.1.1 kritériumok szerint mérhető betegség.
13. Nagyon hatékony fogamzásgátlás férfi és női alanyok számára a vizsgálat során, és legalább 30 napig az utolsó atezolizumab-kezelés után, ha fennáll a fogamzás kockázata.
14. Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor fogamzóképes korú nők számára. A nőstény alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥60 évesek, és ≥1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY kétoldali petevezeték lekötés, VAGY anamnézisben szereplő nők bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.
15. Központi negatív szerológiai meghatározás HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, HCV RNS, HIV-I RNS, Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA) szérum, IgG antigén mag v. hepatitis B, RPR (Ac reaginikus Lues-RPR, szérum), Ac anti-HTLV I/II (ha a beteg endémiás zónából érkezett), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (ha a beteg az endémiás zónából érkezett), ha RPR pozitív vagy kétséges a megerősítés: IgG T pallidum (ELISA) immunglobulin M (IgM) T. pallidum (ELISA), ha IgG T. Pallidum kétséges: Pt megerősítő immunglobulin G (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kemoterápia kiterjedt stádiumú ES-SCLC esetén
2. Bármilyen korábbi anti-PD-1/PD-L1 antitest terápia
3. Súlyos krónikus gyulladásos vagy autoimmun betegség anamnézisében vagy jelentős kockázatának bizonyítéka
4. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív szerek lehetséges szükséglete a kórtörténet alapján vagy a felvételt megelőző utolsó 2 hétben kapott szisztémás szteroidok (inhalációs vagy helyi szteroidok standard dózisban megengedettek)
5. Humán immunhiány vírus (HIV) szeropozitivitás, aktív hepatitis B vagy C szeropozitivitás
6. Demencia vagy jelentősen megváltozott mentális állapot, amely megakadályozza a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását, valamint a jelen protokoll követelményeinek való megfelelést
7. Terhesség vagy szoptatás; a nőbetegeknek műtétileg sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük két évig, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés ideje alatt és 6 hónapig azt követően; minden reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegnek negatív terhességi tesztet (szérum/vizelet) kell mutatnia a kondicionáló kemoterápia megkezdését követő 24 órán belül; a hatékony fogamzásgátlás meghatározása a vizsgálatot végzők megítélésén alapul; szoptató betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban
8. Bármilyen megoldatlan toxicitás (CTCAE 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók, akiknél a vizsgálati készítmény ésszerűen nem várható, hogy súlyosbítson (például halláskárosodás, perifériás neuropátia).
9. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: A vitiligo-ban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő alanyok, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nincsenek kizárva. Az I. fázisú kohorszból az autoimmun paraneoplasztikus szindrómában szenvedő betegek szintén kizárásra kerülnek.
10. Bármilyen szindróma, amely szisztémás kortikoszteroid/immunszuppresszív gyógyszert igényel, KIVÉVE olyan szindrómákat, amelyek külső kiváltó ok hiányában (vitiligo, autoimmun pajzsmirigygyulladás vagy 1-es típusú diabetes mellitus) nem ismétlődnek meg.
11. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás).
12. Primer immunhiány kórtörténetében.
13. Allogén szervátültetés története. 14 Az atezolizumab/ADC vakcinával vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében.

15- Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert akut vagy krónikus hepatitis B vagy C vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany írásos, tájékozott beleegyezését.

16- Aktív tuberkulózis ismert kórtörténete. 17- A korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok (kivéve a nem melanómás bőrrákot és a húgyhólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyak-/diszplázia-, melanóma-, emlőrákot) kizárásra kerültek, kivéve, ha teljes remissziót értek el legalább 5 évvel a vizsgálat előtt belépés, és a vizsgálati időszak alatt nincs szükség vagy várhatóan további terápia szükséges.

18- Élő attenuált vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy az atezolizumab beadását követő 30 napon belül.

19- Előzetes allogén őssejt-transzplantáció. 20- Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE v 5.0), bármely anamnézisben szereplő anafilaxiás reakció vagy kontrollálatlan asztma.

21- Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől az utolsó adag ADC + atezolizumab kombinációs terápia után 180 napig.