Association de l'atezolizumab avec le vaccin à cellules dendritiques chez les patients atteints d'un cancer du poumon (VENEZO-LUNG)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique du cancer du poumon à petites cellules au stade extensif (ES-SCLC). Diagnostic confirmé sans équivoque de SCLC par histologie incluant de préférence la présence de caractéristiques neuroendocrines par immunohistochimie.
2. Viabilité des tissus tumoraux confirmée de manière centralisée pour la préparation de vaccins.
3. Aucun traitement anticancéreux antérieur pour une maladie avancée
4. Espérance de vie d'au moins 16 semaines
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1.

6. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109 cellules/L Plaquettes ≥ 100 x 109/L Hémoglobine ≥ 9 g/dL Aspartate et alanine aminotransférases (AST, ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 x LSN, si documenté présence de métastases hépatiques) Bilirubine totale ≤ 2 x LSN (sauf patients avec syndrome de Gilbert documenté) Créatinine < 2 mg/dl (ou taux de filtration glomérulaire > 60)

7. La radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude (les sujets peuvent recevoir une radiothérapie palliative localisée tout en recevant le médicament à l'étude).
8. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils sont asymptomatiques, sont traités ou sont neurologiquement stables pendant au moins 2 semaines sans l'utilisation de stéroïdes, ou sous une dose stable ou décroissante de < 10 mg de prednisone par jour ou équivalent.
9. Doit être disposé et capable d'accepter une procédure de leucaphérèse
10. Consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) / comité d'éthique indépendant (CEI) de l'investigateur, avant la réalisation de toute activité d'essai.
11. Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
12. Maladie mesurable selon les critères RECIST.1.1.
13. Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière administration de traitement par l'atezolizumab si le risque de conception existe.
14. Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
15. Détermination sérologique centrale négative à HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, HCV RNA, HIV-I RNA, Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA) sérum, IgG antigen core v. hepatitis B, RPR (Ac reaginic Lues-RPR, sérum), Ac anti-HTLV I/II (si le patient provient d'une zone d'endémie), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (si un patient provient de la zone d'endémie), lorsque RPR positif ou douteux pour confirmation : IgG T pallidum (ELISA) immunoglobuline M (IgM) T. pallidum (ELISA), quand IgG T. Pallidum douteux : Pt immunoglobuline G confirmatoire (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie antérieure pour ES-SCLC au stade étendu
2. Tout traitement antérieur par anticorps anti-PD-1/PD-L1
3. Antécédents ou preuves significatives de risque de maladie inflammatoire chronique ou auto-immune sévère
4. Besoin potentiel de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs concomitants en fonction des antécédents ou des stéroïdes systémiques reçus au cours des 2 dernières semaines précédant l'inscription (les stéroïdes inhalés ou topiques à des doses standard sont autorisés)
5. Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), séropositivité active pour l'hépatite B ou C
6. Démence ou état mental significativement altéré qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole
7. Grossesse ou allaitement; les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis deux ans ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et 6 mois après ; toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) dans les 24 heures suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement ; la définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement des investigateurs de l'étude ; les patientes qui allaitent ne sont pas autorisées à participer à l'étude
8. Toute toxicité non résolue (grade CTCAE 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique).
9. Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus. Pour la cohorte de phase I, les patients atteints de syndromes paranéoplasiques auto-immuns seront également exclus.
10. Tout syndrome nécessitant un corticostéroïde systémique / un médicament immunosuppresseur SAUF pour les syndromes qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (le vitiligo, la thyroïdite auto-immune ou le diabète sucré de type 1 sont autorisés à s'inscrire)
11. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
12. Antécédents d'immunodéficience primaire.
13. Antécédents d'allogreffe d'organe. 14 Antécédents d'hypersensibilité au vaccin atezolizumab/ADC ou à tout excipient.

15- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de hépatite B ou C aiguë ou chronique ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.

16- Antécédents connus de tuberculose active. 17- Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et du cancer in situ de la vessie, de l'estomac, du côlon, du col de l'utérus/dysplasie, du mélanome, du sein) sont exclus sauf si une rémission complète a été obtenue au moins 5 ans avant l'étude l'entrée et aucun traitement supplémentaire n'est requis ou prévu pendant la période d'étude.

18- Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de l'atezolizumab.

19- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches. 20- Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE v 5.0), tout antécédent d'anaphylaxie ou asthme non contrôlé.

21- Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif très efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de la thérapie combinée ADC + atezolizumab.