Kombinace atezolizumabu s vakcínou proti dendritickým buňkám u pacientů s rakovinou plic (VENEZO-LUNG)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická diagnostika rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC). Jednoznačně potvrzená diagnóza SCLC histologicky nejlépe včetně přítomnosti neuroendokrinních znaků imunohistochemicky.
2. Centrálně potvrzená životaschopnost nádorové tkáně pro přípravu vakcíny.
3. Žádná předchozí léčba rakoviny pro pokročilé onemocnění
4. Předpokládaná délka života minimálně 16 týdnů
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

6. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109 buněk/l Destičky ≥ 100 x 109/L Hemoglobin ≥ 9 g/dl Aspartát a alaninaminotransferázy (AST, ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (≤ 5 x ULN, je-li zdokumentováno jsou přítomny jaterní metastázy) Celkový bilirubin ≤ 2 x ULN (kromě pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem) Kreatinin < 2 mg/dl (nebo glomerulární filtrace > 60)

7. Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby (subjekty mohou dostávat lokalizovanou paliativní radioterapii, zatímco dostávají studovaný lék).
8. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud jsou asymptomatičtí, jsou léčeni nebo jsou neurologicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní nebo klesající dávce < 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu.
9. Musí být ochoten a schopen přijmout jeden postup leukaferézy
10. Písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC) zkoušejícího před provedením jakýchkoli zkušebních aktivit.
11. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
12. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST.1.1.
13. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 30 dnů po posledním podání léčby atezolizumabem, pokud existuje riziko početí.
14. Negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
15. Centrální negativní sérologické stanovení na HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, HCV RNA, HIV-I RNA, Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA) sérum, IgG jádro antigenu v. hepatitida B, RPR (Ac reaginic Lues-RPR, sérum), Ac anti-HTLV I/II (pokud pacient pocházel z endemické zóny), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (pokud pacient pocházel z endemické zóny), když RPR pozitivní nebo pochybné pro potvrzení: IgG T .pallidum (ELISA) imunoglobulin M (IgM) T. pallidum (ELISA), když IgG T. Pallidum pochybné: Pt potvrzující imunoglobulin G (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie pro ES-SCLC v rozsáhlém stádiu
2. Jakákoli předchozí léčba protilátkou anti-PD-1/PD-L1
3. Závažné chronické zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze nebo významný důkaz rizika
4. Potenciální požadavek na systémové kortikosteroidy nebo souběžná imunosupresiva na základě předchozí anamnézy nebo užívaných systémových steroidů během posledních 2 týdnů před zařazením do studie (inhalační nebo topické steroidy ve standardních dávkách jsou povoleny)
5. Séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní séropozitivita hepatitidy B nebo C
6. demence nebo výrazně změněný duševní stav, který by bránil pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu a dodržování požadavků tohoto protokolu
7. Těhotenství nebo kojení; pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální po dobu dvou let nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a 6 měsíců po ní; všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum/moč) do 24 hodin od zahájení přípravné chemoterapie; definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku řešitelů studie; pacientkám, které kojí, není povoleno studium
8. Jakákoli nevyřešená toxicita (CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie).
9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny. Z kohorty fáze I budou také vyloučeni pacienti s autoimunitními paraneoplastickými syndromy.
10. Jakýkoli syndrom, který vyžaduje léčbu systémovými kortikosteroidy/imunosupresivy, S VÝJIMKOU syndromů, u kterých se neočekává, že by se opakovaly bez vnějšího spouštěče (vitiligo, autoimunitní tyreoiditida nebo diabetes mellitus 1. typu jsou povoleny)
11. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
12. Primární imunodeficience v anamnéze.
13. Historie alogenní transplantace orgánů. 14 Hypersenzitivita na atezolizumab / ADC vakcínu nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.

15- Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B nebo C nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.

16- Známá anamnéza aktivní tuberkulózy. 17- Jedinci s předchozími malignitami (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže a rakoviny in situ močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, cervikálního/dysplazie, melanomu, prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 5 let před studií vstup a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie.

18- Přijetí živé atenuované vakcinace během 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání atezolizumabu.

19- Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk. 20- Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v 5,0), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma.

21- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie ADC + atezolizumab.