Associazione di Atezolizumab con vaccino a cellule dendritiche in pazienti con carcinoma polmonare (VENEZO-LUNG)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC). Diagnosi inequivocabilmente confermata di SCLC mediante istologia, preferibilmente comprendente la presenza di caratteristiche neuroendocrine mediante immunoistochimica.
2. Vitalità del tessuto tumorale confermata centralmente per la preparazione del vaccino.
3. Nessun precedente trattamento del cancro per malattia avanzata
4. Aspettativa di vita di almeno 16 settimane
5. Performance status ECOG 0 o 1.

6. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109 cellule/L Piastrine ≥ 100 x 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dL Aspartato e alanina aminotransferasi (AST, ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (≤ 5 x ULN, se documentato sono presenti metastasi epatiche) Bilirubina totale ≤ 2 x ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert documentata) Creatinina < 2 mg/dl (o velocità di filtrazione glomerulare > 60)

7. La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i soggetti possono ricevere radioterapia palliativa localizzata mentre ricevono il farmaco in studio).
8. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se sono asintomatici, sono trattati o sono neurologicamente stabili per almeno 2 settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone o equivalente.
9. Deve essere disposto e in grado di accettare una procedura di leucaferesi
10. Consenso informato scritto o approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) dello sperimentatore, prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di sperimentazione.
11. Soggetti maschi o femmine di età ≥ 18 anni.
12. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST.1.1.
13. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con atezolizumab se esiste il rischio di concepimento.
14. Test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
15. Determinazione sierologica centrale negativa per HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, HCV RNA, HIV-I RNA, siero Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA), core dell'antigene IgG contro epatite B, RPR (Ac reaginic Lues-RPR, siero), Ac anti-HTLV I/II (se il paziente proveniva da una zona endemica), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (se un paziente proveniva dalla zona endemica), quando RPR positivo o dubbio per la conferma: IgG T immunoglobulina M pallidum (ELISA) (IgM) T. pallidum (ELISA), quando IgG T. pallidum dubbio: Pt conferma immunoglobulina G (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia per ES-SCLC in stadio esteso
2. Qualsiasi precedente terapia con anticorpi anti-PD-1/PD-L1
3. Anamnesi o evidenza significativa di rischio di grave malattia infiammatoria cronica o autoimmune
4. Potenziale fabbisogno di corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori concomitanti basati su anamnesi precedente o steroidi sistemici ricevuti nelle ultime 2 settimane prima dell'arruolamento (sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica a dosi standard)
5. Sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sieropositività attiva all'epatite B o C
6. Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo
7. Gravidanza o allattamento; le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa da due anni o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento e 6 mesi dopo; tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) entro 24 ore dall'inizio della chemioterapia di condizionamento; la definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio dei ricercatori dello studio; i pazienti che allattano al seno non sono ammessi allo studio
8. Qualsiasi tossicità irrisolta (grado 2 CTCAE) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica).
9. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi. Per la coorte di fase I saranno esclusi anche i pazienti con sindromi paraneoplastiche autoimmuni.
10. Qualsiasi sindrome che richieda farmaci sistemici con corticosteroidi/immunosoppressori AD ECCEZIONE delle sindromi che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (vitiligine, tiroidite autoimmune o diabete mellito di tipo 1 sono ammessi all'arruolamento)
11. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
12. Storia di immunodeficienza primaria.
13. Storia del trapianto d'organo allogenico. 14 Storia di ipersensibilità al vaccino atezolizumab/ADC o a qualsiasi eccipiente.

15- Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite acuta o cronica B o C o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.

16- Storia nota di tubercolosi attiva. 17- Sono esclusi i soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del cancro in situ della vescica, dello stomaco, del colon, della cervice/displasia, del melanoma, della mammella) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 5 anni prima dello studio ingresso e nessuna terapia aggiuntiva è richiesta o prevista per essere richiesta durante il periodo di studio.

18- Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di atezolizumab.

19- Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali. 20- Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 5.0), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato.

21- Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione ADC + atezolizumab.