Комбинация атезолизумаба с вакциной на основе дендритных клеток у пациентов с раком легкого (VENEZO-LUNG)

Критерии включения:

1. Гистологический диагноз мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии (ES-SCLC). Однозначно подтвержденный диагноз SCLC гистологически, предпочтительно, включая наличие нейроэндокринных признаков иммуногистохимически.
2. Централизованно подтверждена жизнеспособность опухолевой ткани для приготовления вакцины.
3. Отсутствие предшествующего лечения рака по поводу прогрессирующего заболевания
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 16 недель
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

6. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109 клеток/л Тромбоциты ≥ 100 x 109/л Гемоглобин ≥ 9 г/дл Аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ, АЛТ) ≤ 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 5 х ВГН, если документировано) присутствуют метастазы в печень) Общий билирубин ≤ 2 x ULN (за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера) Креатинин < 2 мг/дл (или скорость клубочковой фильтрации > 60)

7. Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения (субъекты могут получать локализованную паллиативную лучевую терапию во время приема исследуемого препарата).
8. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они бессимптомны, проходят лечение или неврологически стабильны в течение как минимум 2 недель без использования стероидов или при стабильной или уменьшающейся дозе <10 мг преднизолона в день или его эквивалента.
9. Должен быть готов и способен принять одну процедуру лейкафереза
10. Письменное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом исследователя (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) до проведения каких-либо исследований.
11. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
12. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST.1.1.
13. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последнего введения атезолизумаба, если существует риск зачатия.
14. Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге женщин детородного возраста. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
15. Центральное отрицательное серологическое определение на HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, РНК HCV, РНК ВИЧ-I, сыворотку Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA), коровый антиген IgG против гепатита B, RPR (Ac reaginic Lues-RPR, сыворотка), Ac anti-HTLV I/II (если больной приехал из эндемичной зоны), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (если больной прибыл из эндемичной зоны), при RPR положительном или сомнительном подтверждении: IgG T .pallidum (ELISA) иммуноглобулин M (IgM) T. pallidum (ELISA), когда IgG T. pallidum сомнительный: Pt подтверждающий иммуноглобулин G (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Критерий исключения:

1. Предшествующая химиотерапия при распространенной стадии ES-SCLC
2. Любая предыдущая терапия антителами против PD-1/PD-L1
3. История или значительные доказательства риска тяжелого хронического воспалительного или аутоиммунного заболевания
4. Потенциальная потребность в системных кортикостероидах или одновременных иммунодепрессантах на основании предшествующего анамнеза или приема системных стероидов в течение последних 2 недель до регистрации (разрешены ингаляционные или местные стероиды в стандартных дозах)
5. Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активная серопозитивность на гепатит B или C
6. Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
7. Беременность или кормление грудью; пациентки должны быть хирургически стерильны или находиться в постменопаузе в течение двух лет или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после него; все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка/моча) в течение 24 часов после начала кондиционирующей химиотерапии; определение эффективной контрацепции будет основываться на мнении исследователей; пациентки, находящиеся на грудном вскармливании, не допускаются к исследованию
8. Любая нерешенная токсичность (степень 2 по CTCAE) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия).
9. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются. Из когорты фазы I также будут исключены пациенты с аутоиммунными паранеопластическими синдромами.
10. Любой синдром, требующий системного кортикостероидного/иммунодепрессивного лечения, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ синдромов, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (витилиго, аутоиммунный тиреоидит или сахарный диабет 1 типа разрешены для регистрации)
11. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
12. В анамнезе первичный иммунодефицит.
13. История аллогенной трансплантации органов. 14 История гиперчувствительности к атезолизумабу / вакцине ADC или любому вспомогательному веществу.

15- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острый или хронический гепатит B или C или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.

16- Известный анамнез активного туберкулеза. 17- Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и рака in situ мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы, молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 5 лет до исследования. вход и никакая дополнительная терапия не требуется или не ожидается, что потребуется в течение периода исследования.

18- Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения атезолизумаба.

19- Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток. 20- Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI-CTCAE v 5.0), анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма.

21. Беременные или кормящие женщины, а также пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективные противозачаточные средства в период от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии ADC + атезолизумаб.