Combinación de atezolizumab con vacuna de células dendríticas en pacientes con cáncer de pulmón (VENEZO-LUNG)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico del cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso (ES-SCLC). Diagnóstico inequívocamente confirmado de SCLC por histología, preferiblemente incluyendo la presencia de características neuroendocrinas por inmunohistoquímica.
2. Viabilidad del tejido tumoral confirmada centralmente para la preparación de vacunas.
3. Sin tratamiento oncológico previo para enfermedad avanzada
4. Esperanza de vida de al menos 16 semanas.
5. Estado funcional ECOG 0 o 1.

6. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109 células/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) (≤ 5 x ULN, si está documentado presencia de metástasis hepáticas) Bilirrubina total ≤ 2 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado) Creatinina < 2 mg/dl (o una tasa de filtración glomerular > 60)

7. La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio (los sujetos pueden recibir radioterapia paliativa localizada mientras reciben el fármaco del estudio).
8. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si están asintomáticos, reciben tratamiento o están neurológicamente estables durante al menos 2 semanas sin el uso de esteroides, o con una dosis estable o decreciente de < 10 mg diarios de prednisona o equivalente.
9. Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar un procedimiento de leucoaféresis.
10. Consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del investigador, antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.
11. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
12. Enfermedad medible por criterios RECIST.1.1.
13. Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento con atezolizumab si existe riesgo de concepción.
14. Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
15. Determinación serológica central negativa a HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, HCV RNA, HIV-I RNA, Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA) suero, IgG antígeno core v. hepatitis B, RPR (Ac reaginic Lues-RPR, suero), Ac anti-HTLV I/II (si el paciente procedía de zona endémica), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (si el paciente procedía de zona endémica), cuando RPR positivo o dudoso para confirmación: IgG T pallidum (ELISA) inmunoglobulina M (IgM) T. pallidum (ELISA), cuando IgG T. pallidum dudoso: Pt confirmatoria inmunoglobulina G (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia previa para ES-SCLC en estadio extenso
2. Cualquier terapia anterior con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1
3. Antecedentes o evidencia significativa de riesgo de enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune grave
4. Posible requerimiento de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores concurrentes según el historial previo o esteroides sistémicos recibidos en las últimas 2 semanas antes de la inscripción (se permiten esteroides tópicos o inhalados en dosis estándar)
5. Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), seropositividad activa a la hepatitis B o C
6. Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
7. Embarazo o lactancia; las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas durante dos años o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y 6 meses después; todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento; la definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio de los investigadores del estudio; los pacientes que están amamantando no están permitidos en el estudio
8. Cualquier toxicidad no resuelta (CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
9. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos. Para la cohorte de fase I, también se excluirán los pacientes con síndromes paraneoplásicos autoinmunes.
10. Cualquier síndrome que requiera corticosteroides sistémicos/medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO los síndromes que no se esperaría que recurrieran en ausencia de un desencadenante externo (se permite la inscripción de vitíligo, tiroiditis autoinmune o diabetes mellitus tipo 1)
11. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
13. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos. 14 Antecedentes de hipersensibilidad a la vacuna atezolizumab/ADC o a algún excipiente.

15- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B o C aguda o crónica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

16- Historia conocida de tuberculosis activa. 17- Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cáncer de piel no melanoma y cáncer in situ de vejiga, estómago, colon, cuello uterino/displasia, melanoma, mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 5 años antes del estudio ingreso y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período de estudio.

18- Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de atezolizumab.

19- Trasplante alogénico previo de células madre. 20- Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 5.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada.

21- Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada ADC + atezolizumab.