Combinação de Atezolizumabe com Vacina de Células Dendríticas em Pacientes com Câncer de Pulmão (VENEZO-LUNG)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso (ES-SCLC). Diagnóstico inequivocamente confirmado de SCLC por histologia, preferencialmente incluindo a presença de características neuroendócrinas por imuno-histoquímica.
2. Viabilidade de tecido tumoral confirmada centralmente para preparação de vacina.
3. Nenhum tratamento anterior de câncer para doença avançada
4. Expectativa de vida de pelo menos 16 semanas
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.

6. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109 células/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Aspartato e alanina aminotransferases (AST, ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) (≤ 5 x LSN, se documentado metástases hepáticas estão presentes) Bilirrubina total ≤ 2 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada) Creatinina < 2 mg/dl (ou taxa de filtração glomerular > 60)

7. A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (os indivíduos podem receber radioterapia paliativa localizada enquanto recebem o medicamento do estudo).
8. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se forem assintomáticos, forem tratados ou estiverem neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas sem o uso de esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de < 10 mg de prednisona diária ou equivalente.
9. Deve estar disposto e ser capaz de aceitar procedimentos de leucaférese
10. Consentimento informado por escrito ou aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do investigador, antes da realização de quaisquer atividades do estudo.
11. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
12. Doença mensurável pelos critérios RECIST.1.1.
13. Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino ao longo do estudo e por pelo menos 30 dias após a última administração do tratamento com atezolizumabe se houver risco de concepção.
14. Teste de gravidez sérico negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
15. Determinação sorológica negativa central para HBsAg, Anti-HBc, HBV, HCV, RNA do HCV, RNA do HIV-I, soro Agp24 IIIV + AC IIIV ½ (MLIA), núcleo do antígeno IgG v. hepatite B, RPR (Ac reaginic Lues-RPR, soro), Ac anti-HTLV I/II (se o paciente vier de zona endêmica), Ac anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas, (se o paciente vier de zona endêmica), quando RPR positivo ou duvidoso para confirmação: IgG T .pallidum (ELISA) imunoglobulina M (IgM) T. pallidum (ELISA), quando IgG T. Pallidum duvidoso: imunoglobulina confirmatória Pt G (IgG)/IGM, T pallidum (LIA).

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia prévia para ES-SCLC em estágio extenso
2. Qualquer terapia anterior de anticorpo anti-PD-1/PD-L1
3. História ou evidência significativa de risco para doença inflamatória crônica ou autoimune grave
4. Necessidade potencial de corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras concomitantes com base na história prévia ou esteroides sistêmicos recebidos nas últimas 2 semanas antes da inscrição (esteróides inalatórios ou tópicos em doses padrão são permitidos)
5. Soropositividade do vírus da imunodeficiência humana (HIV), soropositividade ativa para hepatite B ou C
6. Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo
7. Gravidez ou amamentação; pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa por dois anos ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de tratamento e 6 meses após; todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro/urina) dentro de 24 horas após o início da quimioterapia condicionante; a definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento dos investigadores do estudo; pacientes que estão amamentando não são permitidos no estudo
8. Qualquer toxicidade não resolvida (CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).
9. Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Para a coorte de fase I, também serão excluídos pacientes com síndromes paraneoplásicas autoimunes.
10. Qualquer síndrome que requeira corticosteróide sistêmico/medicação imunossupressora, EXCETO para síndromes que não seriam esperadas de recorrência na ausência de um desencadeador externo (vitiligo, tireoidite autoimune ou diabetes mellitus tipo 1 podem ser incluídos)
11. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
12. História de imunodeficiência primária.
13. História do transplante alogênico de órgãos. 14 Histórico de hipersensibilidade à vacina atezolizumabe/ADC ou a qualquer excipiente.

15- Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B ou C aguda ou crônica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.

16- História conhecida de tuberculose ativa. 17- Indivíduos com malignidades anteriores (exceto câncer de pele não melanoma e câncer in situ da bexiga, gástrico, cólon, cervical/displasia, melanoma, mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 5 anos antes do estudo entrada e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.

18- Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber atezolizumabe.

19- Transplante alogênico prévio de células-tronco. 20- Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE v 5.0), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada.

21- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada ADC + atezolizumabe.