Első fázis a ZN-d5 mint egyetlen ágens humán vizsgálatában

• A felvételi kritériumok minden indikációra vonatkoznak

Fehérvérsejtszám (WBC) < 25 × 109/l. A kezelés előtti citoredukció elfogadható.

A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum béta humán koriongonadotropin (βHCG) tesztnek kell lenniük.

A férfiaknak és a fogamzóképes korú nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy a ZN-d5 első adagja előtt és az utolsó adag után 90 napig hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az intézményi standardoknak megfelelően.

Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 1

Gombaellenes szerek, például flukonazol használata megengedett, kivéve a pozakonazolt és a vorikonazolt, amelyek nem megengedettek.

- Bevonási kritériumok az NHL-hez

Szövettani vagy citológiailag igazolt relapszus (korábbi terápia után visszatérő) vagy refrakter (nincs válasz a korábbi terápiára) NHL az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai alapján, a vizsgálat helyén végzett patológiai áttekintés alapján.

Az alanynak legalább 2 korábbi terápiában kell részesülnie, és vagy sikertelennek kell lennie, vagy nem volt alkalmas olyan elérhető terápiákra, amelyek várhatóan klinikai előnyökkel járnak.

A DLBCL esetében az alanyoknak sikertelennek kell lenniük a CHOP- vagy R-CHOP-terápiában, és sikertelennek kell lenniük a mentőterápiában, beleértve az őssejt-transzplantációt is, vagy nem lehetnek jelöltek ezekre a terápiákra.

A B-sejtes NHL-ben szenvedő alanyoknak sikertelennek kell lenniük az anti-CD20 terápiában és az antraciklin alapú kezelésben, vagy nem lehetnek jelöltek ezekre a terápiákra.

Az indolens limfómában szenvedő betegeknek meg kell felelniük a kezelés klinikai kritériumainak. . Megfelelő hematológiai és szervi funkció a következő kritériumok szerint: ANC ≥ 1,0 × 109/L legalább 7 nappal a növekedési faktor utolsó adagja után

Thrombocytaszám ≥ 75 × 109/L; a vérlemezkék transzfúzióját követő 3 napon belül végzett mérések kivételével. ≥ 50 × 109/l thrombocytaszám megengedett, ha a limfóma sejtek százalékos aránya a csontvelőben > 50%.

Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl az utolsó transzfúziót követően legalább 7 nappal vagy növekedési faktor Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa. Ha a májműködési rendellenességek hátterében a máj érintettsége áll, az AST és az ALT ≤ 5 × ULN.

A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN vagy nincs határ Gilbert-kór esetén A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 60 ml/perc;

- Az AML befogadási kritériumai

Kiújult és/vagy elsődlegesen refrakter AML a WHO 2016. évi felülvizsgált kritériumai szerint

Az alanyoknak AML-ben kell szenvedniük, relapszusban vagy a korábban elérhető terápiára refrakternek kell lenniük.

Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:

A teljes szérum bilirubin < 1,5 × ULN, vagy nincs határ Gilbert-kór esetén

AST/ALT ≤ 3 × ULN. Az AST és/vagy ALT szintje ≤ 5 × a normálérték felső határa elfogadható lehet azoknál az alanyoknál, akiknél ismert a máj leukémiás érintettsége, miután megbeszélték az Orvosi Monitorral.

szérum kreatinin < 1,5 × ULN vagy CrCL ≥ 60 ml/perc;

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálatra és indikációkra vonatkozó kizárási kritériumok

Az alábbi kezelési beavatkozások bármelyike ​​a megadott időkereten belül az 1. ciklus 1. napja / a felfutási ciklus 1. napja előtt:

Nagy műtét (a sebészeti bemetszésnek teljesen be kell gyógyulnia a vizsgált gyógyszer beadása előtt).

Sugárkezelés

Korábbi kemoterápia klinikailag jelentős nem hematológiai toxicitása, amely nem oldódott ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre, attól függően, hogy melyik a nagyobb, a CTCAE v 5.0 szerint (14.2 szakasz), kivéve az alopecia, neuropathia vagy bőrpigmentációt.

Autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció

Immunszuppresszióban szenved, vagy aktív gombás betegségben vagy aktív graft-versus-host betegségben szenved allogén őssejt-transzplantációt követően az 1. ciklus 1. napján / a felfutási ciklus 1. napján.

Vizsgálati szer jelenlegi alkalmazása, amely várhatóan nem múlik el a vizsgált gyógyszer első adagjával, vagy amelyről bebizonyosodott, hogy elhúzódó mellékhatásai vannak.

Súlyos betegség vagy egészségügyi állapot(ok), beleértve, de nem kizárólagosan, a következőket:

Instabil agyi limfóma klinikai tünetekkel.

Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) leukémia. A kontrollált központi idegrendszeri leukémiát a központi idegrendszeri betegség aktív klinikai tüneteinek hiánya és a központi idegrendszeri leukémiára utaló jelek hiánya határozza meg a legutóbbi 2 egyidejű agy-gerincvelői folyadék (CSF) értékelés során.

Bármilyen okból (pl. kardiomiopátia, ischaemiás szívbetegség, jelentős szívbillentyű-diszfunkció, magas vérnyomású szívbetegség és pangásos szívelégtelenség) szenvedő betegek szívelégtelenséget okozó személyek a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint (III. vagy IV. osztály).

Szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos betegség vagy hepatitis B vagy C májcirrózissal.

Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgálati eredmények értékelését.

Jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, ideértve a szájon át szedhető gyógyszeres kezelés képtelenségét, intravénás táplálás szükségességét, aktív peptikus fekélyt, krónikus hasmenést vagy hányást, amelyek a vizsgáló megítélése szerint klinikailag jelentősnek minősülnek, vagy a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások.

Aktív vagy ellenőrizetlen fertőzés. A kezelésben (antibiotikumos, gombaellenes vagy vírusellenes kezelésben) részesülő fertőzésben szenvedő alanyok bevehetők a vizsgálatba, de lázasnak és hemodinamikailag stabilnak kell lenniük legalább 72 órán keresztül.

Az invazív gombás fertőzés jelenlegi bizonyítékai (vér- vagy szövettenyészet); a közelmúltban gombás fertőzésben szenvedő alanyoknak egy későbbi negatív tenyésztéssel kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek.

Előzetes venetoclax kezelés.

Terhes vagy szoptató nők (beleértve a szoptatás abbahagyását is) vagy fogamzóképes nők, akiknél pozitív terhességi teszt (vizelet vagy szérum)

Aktív (kontrollálatlan, áttétes) második rosszindulatú daganatos betegek.

Olyan alanyok, akiket a vizsgáló nem alkalmasnak ítélt vizsgálati alanynak. 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), amely > 480 msec QTcF-értéket mutat, kivéve az atrioventrikuláris pacemakerrel rendelkező személyeket vagy más olyan állapotokat (pl. jobb oldali köteg elágazás blokkja), amelyek érvénytelenné teszik a QT mérést.

Veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek jelentős QT-megnyúláshoz vezetnek.

Erős CYP3A4 inhibitorok vagy erős vagy közepes CYP3A4 induktorok alkalmazása

- Kizárási kritériumok az AML-hez

Bármely korábbi szisztémás neoplasztikus szer 14 napon belül vagy legalább 5 felezési idő (amelyik rövidebb) citotoxikus/nem citotoxikus szerek esetében.

A hidroxi-karbamid, a hematopoietikus növekedési faktorok vagy a tretinoin (mindegyik transz-retinoinsav) megengedett a gyorsan proliferatív betegségben szenvedő alanyok számára, legfeljebb 24 órával a felfutási ciklus 1. napja előtt, és az 1. ciklus első 7 napjában a perifériás blasztkontroll céljából. Egy adag citarabin (legfeljebb 2 g/m2) megengedett a gyorsan proliferatív betegségben szenvedő alanyok számára, legfeljebb 48 órával a felfutási ciklus 1. napja előtt.