Phase 1 Erste Studie am Menschen von ZN-d5 als Einzelwirkstoff

• Einschlusskriterien Anwendbar für alle Indikationen

Leukozytenzahl (WBC) < 25 × 109/l. Eine Zytoreduktion vor der Behandlung ist akzeptabel.

Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (βHCG)-Test haben.

Männliche Probanden und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor der ersten Dosis und für 90 Tage nach der letzten Dosis von ZN-d5 eine wirksame Verhütungsmethode gemäß institutionellem Standard anzuwenden.

Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

Die Verwendung von Antimykotika wie Fluconazol ist erlaubt, mit Ausnahme von Posaconazol und Voriconazol, die nicht erlaubt sind.

- Einschlusskriterien für NHL

Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes (wiederkehrend nach vorheriger Therapie) oder refraktäres (kein Ansprechen auf vorherige Therapie) NHL basierend auf den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO), wie durch pathologische Überprüfung am Studienzentrum bestimmt.

Der Proband muss mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben und entweder versagt haben oder nicht für verfügbare Therapien in Frage kommen, von denen ein klinischer Nutzen erwartet wird.

Bei DLBCL sollten die Patienten eine CHOP- oder R-CHOP-Therapie und eine Salvage-Therapie, einschließlich einer Stammzelltransplantation, nicht bestanden haben oder keine Kandidaten für diese Therapien sein.

Patienten mit B-Zell-NHL sollten eine Anti-CD20-Therapie und eine Anthrazyklin-basierte Therapie versagt haben oder keine Kandidaten für diese Therapien sein.

Patienten mit indolenten Lymphomen sollten die klinischen Kriterien für eine Behandlung erfüllen. . Angemessene hämatologische und Organfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert: ANC ≥ 1,0 × 109/l nach mindestens 7 Tagen nach der letzten Dosis eines Wachstumsfaktors

Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l; ausgenommen Messungen, die innerhalb von 3 Tagen nach der Transfusion von Blutplättchen erhalten wurden. Eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/L ist zulässig, wenn der Anteil der Lymphomzellen im Knochenmark > 50 % beträgt.

Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl nach mindestens 7 Tagen nach der letzten Transfusion oder Wachstumsfaktor Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende Leberbeteiligung zurückzuführen sind, sind AST und ALT ≤ 5 × ULN.

Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder kein Grenzwert bei Gilbert-Krankheit Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Einschlusskriterien für AML

Rezidivierende und/oder primär refraktäre AML gemäß den überarbeiteten Kriterien der WHO 2016

Die Probanden müssen AML haben, rezidiviert oder refraktär gegenüber einer zuvor verfügbaren Therapie sein.

Ausreichende Organfunktion im Sinne folgender Kriterien:

Gesamtserumbilirubin < 1,5 × ULN oder kein Grenzwert im Fall von Gilbert-Krankheit

AST/ALT ≤ 3 × ULN. AST- und/oder ALT-Spiegel von ≤ 5 × ULN können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor der Studie für Patienten mit bekannter leukämischer Beteiligung der Leber akzeptabel sein.

Serumkreatinin < 1,5 × ULN oder CrCL ≥ 60 ml/min;

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien für die Studie und Indikationen

Jede der folgenden Behandlungsinterventionen innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor Tag 1 des Zyklus 1/Tag 1 des Ramp-up-Zyklus:

Größerer chirurgischer Eingriff (der chirurgische Einschnitt sollte vor der Verabreichung des Studienmedikaments vollständig verheilt sein).

Strahlentherapie

Vorhandensein einer klinisch signifikanten nicht-hämatologischen Toxizität einer vorangegangenen Chemotherapie, die nicht auf ≤ Grad 1 oder Baseline abgeklungen ist, je nachdem, welcher Wert höher ist, wie gemäß CTCAE v 5.0 (Abschnitt 14.2) bestimmt, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie oder Hautpigmentierung.

Autologe oder allogene Stammzelltransplantation

Erhalten einer Immunsuppression oder mit aktiver Pilzerkrankung oder aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung nach allogener Stammzelltransplantation an Tag 1 des Zyklus 1/Tag 1 des Ramp-up-Zyklus.

Derzeitige Anwendung eines Prüfpräparats, von dem nicht erwartet wird, dass es durch die erste Dosis des Studienmedikaments beseitigt wird, oder von dem gezeigt wurde, dass es längere Nebenwirkungen hat.

Eine schwere Krankheit oder Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

Instabiles Hirnlymphom mit klinischen Symptomen.

Bekannte aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS). Kontrollierte ZNS-Leukämie ist definiert durch das Fehlen aktiver klinischer Anzeichen einer ZNS-Erkrankung und keinen Hinweis auf eine ZNS-Leukämie bei den letzten 2 gleichzeitigen Auswertungen der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF).

Patienten mit myokardialer Beeinträchtigung jeglicher Ursache (z. B. Kardiomyopathie, ischämische Herzerkrankung, signifikante Herzklappenfunktionsstörung, hypertensive Herzerkrankung und dekompensierte Herzinsuffizienz), die zu einer Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation (Klasse III oder IV) führen.

Erworbene Immunschwächekrankheit (AIDS) oder Hepatitis B oder C mit Leberzirrhose.

Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können, und in der Beurteilung der

Signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Notwendigkeit einer IV-Ernährung, aktives Magengeschwür, chronischer Durchfall oder Erbrechen, die nach Einschätzung des Ermittlers als klinisch signifikant angesehen werden, oder frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen.

Aktive oder unkontrollierte Infektion. Probanden mit einer Infektion, die behandelt werden (antibiotische, antimykotische oder antivirale Behandlung), können in die Studie aufgenommen werden, müssen jedoch für ≥ 72 Stunden fieberfrei und hämodynamisch stabil sein.

Aktueller Nachweis einer invasiven Pilzinfektion (Blut- oder Gewebekultur); Probanden mit kürzlicher Pilzinfektion müssen eine nachfolgende negative Kultur haben, um geeignet zu sein.

Vorherige Therapie mit Venetoclax.

Schwangere oder stillende Frauen (einschließlich Stillende) oder Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest (Urin oder Serum)

Patienten mit aktiven (unkontrollierten, metastasierten) zweiten Malignomen.

Probanden, die vom Ermittler als ungeeignet als Studiensubjekte beurteilt werden. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das ein QTcF von > 480 ms zeigt, außer bei Patienten mit atrioventrikulären Schrittmachern oder anderen Erkrankungen (z. B. Rechtsschenkelblock), die die QT-Messung ungültig machen.

Anamnese oder aktueller Nachweis eines angeborenen Long-QT-Syndroms. Einnahme von Medikamenten, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen.

Verabreichung starker CYP3A4-Hemmer oder starker oder mäßiger CYP3A4-Induktoren

- Ausschlusskriterien für AML

Alle vorherigen systemischen neoplastischen Mittel innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) für zytotoxische/nicht zytotoxische Mittel.

Hydroxyharnstoff, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Tretinoin (alle trans-Retinsäure) sind für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung bis zu 24 Stunden vor Tag 1 des Ramp-up-Zyklus und für die ersten 7 Tage von Zyklus 1 zur Kontrolle peripherer Blasten erlaubt. Eine Dosis Cytarabin (bis zu 2 g/m2) ist für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung bis zu 48 Stunden vor Tag 1 des Ramp-up-Zyklus erlaubt.