Fase 1 eerste in menselijke studie van ZN-d5 als een enkele agent

• Opnamecriteria Van toepassing op alle indicaties

Aantal witte bloedcellen (WBC) < 25 × 109/L. Cytoreductie voorafgaand aan de behandeling is acceptabel.

Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (βHCG)-test hebben.

Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken volgens de institutionele standaard voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende 90 dagen na de laatste dosis ZN-d5.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1

Het gebruik van antischimmelmiddelen zoals fluconazol is toegestaan, behalve posaconazol en voriconazol, die niet zijn toegestaan.

- Opnamecriteria voor NHL

Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend (terugkerend na eerdere therapie) of refractaire (geen respons op eerdere therapie) NHL op basis van de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), zoals bepaald door pathologiebeoordeling op de onderzoekslocatie.

De proefpersoon moet ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen en heeft gefaald of kwam niet in aanmerking voor beschikbare therapieën die naar verwachting klinisch voordeel zullen opleveren.

Voor DLBCL zouden proefpersonen gefaald moeten hebben bij CHOP- of R-CHOP-therapie en bij salvagetherapie inclusief stamceltransplantatie, of geen kandidaat zijn voor deze therapieën.

Proefpersonen met B-cel-NHL zouden anti-CD20-therapie en op antracycline gebaseerde therapie niet gefaald moeten hebben, of geen kandidaat zijn voor deze therapieën.

Proefpersonen met indolente lymfomen moeten voldoen aan de klinische criteria voor behandeling. . Adequate hematologische en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria: ANC ≥ 1,0 × 109/L na ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een groeifactor

Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109/L; exclusief metingen verkregen binnen 3 dagen na transfusie van bloedplaatjes. Een trombocytengetal van ≥ 50 × 109/L is toegestaan ​​als het percentage lymfoomcellen in het beenmerg > 50% is.

Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl na ten minste 7 dagen na de laatste transfusie of groeifactor Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN). Als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van onderliggende leverbetrokkenheid, ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN.

Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN of geen limiet in het geval van de ziekte van Gilbert Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Opnamecriteria voor AML

Recidiverende en/of primaire refractaire AML zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO 2016

Proefpersonen moeten AML hebben, recidiverend of refractair zijn voor eerder beschikbare therapie.

Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

Totaal serumbilirubine < 1,5 × ULN of geen limiet in het geval van de ziekte van Gilbert

AST/ALAT ≤ 3 × ULN. Niveaus van AST en/of ALT ≤ 5 × de ULN kunnen acceptabel zijn voor proefpersonen met bekende leukemie-betrokkenheid van de lever na overleg met de medische monitor van het onderzoek.

Serumcreatinine < 1,5 × ULN of CrCL ≥ 60 ml/min;

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria van toepassing op het onderzoek en indicaties

Een van de volgende behandelingsinterventies binnen het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan cyclus 1 dag 1/aanloopcyclus dag 1:

Grote operatie (de chirurgische incisie moet volledig genezen zijn voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).

Bestralingstherapie

Aanwezigheid van een klinisch significante niet-hematologische toxiciteit van eerdere chemotherapie die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1 of Baseline, welke van de twee het hoogst is, zoals bepaald door CTCAE v 5.0 (Sectie 14.2), met uitzondering van alopecia, neuropathie of huidpigmentatie.

Autologe of allogene stamceltransplantatie

U krijgt immunosuppressie of u heeft een actieve schimmelziekte of actieve graft-versus-host-ziekte na allogene stamceltransplantatie op dag 1 van cyclus 1/opstartcyclus op dag 1.

Huidig ​​gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel waarvan niet wordt verwacht dat het wordt geklaard bij de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel of waarvan is aangetoond dat het langdurige bijwerkingen heeft.

Een ernstige ziekte of medische aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

Instabiel hersenlymfoom met klinische symptomen.

Bekende actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS). Gecontroleerde CZS-leukemie wordt gedefinieerd door de afwezigheid van actieve klinische tekenen van CZS-ziekte en geen bewijs van CZS-leukemie bij de meest recente 2 gelijktijdige cerebrale spinale vloeistof (CSF)-evaluaties.

Proefpersonen met myocardiale stoornissen door welke oorzaak dan ook (bijv. cardiomyopathie, ischemische hartziekte, significante klepdisfunctie, hypertensieve hartziekte en congestief hartfalen) resulterend in hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA) (klasse III of IV).

Aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte of hepatitis B of C met levercirrose.

Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, en naar het oordeel van de

Significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder het onvermogen om orale medicatie in te nemen, behoefte aan intraveneuze voeding, actieve maagzweer, chronische diarree of braken die naar het oordeel van de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd, of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden.

Actieve of ongecontroleerde infectie. Proefpersonen met een infectie die een behandeling ondergaan (behandeling met antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen) kunnen in het onderzoek worden opgenomen, maar moeten koortsvrij en hemodynamisch stabiel zijn gedurende ≥ 72 uur.

Actueel bewijs van invasieve schimmelinfectie (bloed- of weefselkweek); proefpersonen met een recente schimmelinfectie moeten een daaropvolgende negatieve kweek hebben om in aanmerking te komen.

Voorafgaande therapie met venetoclax.

Zwangere of zogende vrouwtjes (inclusief het stoppen van de lactatie) of vrouwtjes die zwanger kunnen worden met een positieve zwangerschapstest (urine of serum)

Onderwerpen met actieve (ongecontroleerde, metastatische) tweede maligniteiten.

Proefpersonen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht als proefpersonen. Elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen dat een QTcF van > 480 msec aantoont, behalve bij proefpersonen met atrioventriculaire pacemakers of andere aandoeningen (bijv. rechterbundeltakblok) die de QT-meting ongeldig maken.

Geschiedenis of actueel bewijs van aangeboren lang QT-syndroom. Medicijnen nemen die leiden tot significante QT-verlenging.

Toediening van sterke CYP3A4-remmers of sterke of matige CYP3A4-inductoren

- Uitsluitingscriteria voor AML

Alle eerdere systemische neoplastische middelen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke korter is) voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen.

Hydroxyurea, hematopoëtische groeifactoren of tretinoïne (alle trans-retinoïnezuur) zijn toegestaan ​​voor proefpersonen met snel proliferatieve ziekte, tot 24 uur vóór Ramp-up Cycle Day 1 en gedurende de eerste 7 dagen van Cycle 1 voor perifere blastcontrole. Eén dosis cytarabine (tot 2 g/m2) is toegestaan ​​voor proefpersonen met snel proliferatieve ziekte, tot 48 uur vóór Ramp-up Cycle Day#1.