Fase 1 Primeiro no estudo humano de ZN-d5 como um agente único

• Critérios de inclusão aplicáveis ​​a todas as indicações

Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 25 × 109/L. A citorredução antes do tratamento é aceitável.

Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de beta gonadotrofina coriônica humana (βHCG) negativo.

Sujeitos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de contracepção de acordo com o padrão institucional antes da primeira dose e por 90 dias após a última dose de ZN-d5.

Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

O uso de agentes antifúngicos, como fluconazol, é permitido, exceto posaconazol e voriconazol, que não são permitidos.

- Critérios de inclusão para NHL

LNH recidivante (recorrente após terapia anterior) ou refratário (sem resposta à terapia anterior) confirmado histológica ou citologicamente com base nos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), conforme determinado pela revisão de patologia no local do estudo.

O sujeito deve ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia e falhou ou não era elegível para nenhuma terapia disponível que se espera que forneça benefício clínico.

Para DLBCL, os indivíduos devem ter falhado na terapia CHOP ou R-CHOP e na terapia de resgate, incluindo transplante de células-tronco, ou não serem candidatos a essas terapias.

Indivíduos com LNH de células B devem ter falhado na terapia anti-CD20 e na terapia baseada em antraciclina, ou não serem candidatos a essas terapias.

Indivíduos com linfomas indolentes devem atender aos critérios clínicos para tratamento. . Função hematológica e de órgão adequada, conforme definido pelos seguintes critérios: CAN ≥ 1,0 × 109/L após pelo menos 7 dias após a última dose de um fator de crescimento

Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L; excluindo medições obtidas dentro de 3 dias após a transfusão de plaquetas. Uma contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L é permitida se a porcentagem de células de linfoma na medula óssea for > 50%.

Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL após pelo menos 7 dias após a última transfusão ou fator de crescimento Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × limite superior da normalidade (LSN). Se as anormalidades da função hepática forem devidas a envolvimento hepático subjacente, AST e ALT ≤ 5 × LSN.

Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN ou sem limite no caso de doença de Gilbert Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min;

- Critérios de inclusão para AML

LMA recidivante e/ou refratária primária, conforme definido pelos critérios revisados ​​de 2016 da OMS

Os indivíduos devem ter AML, recaída ou refratária à terapia previamente disponível.

Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

Bilirrubina sérica total < 1,5 × LSN ou sem limite no caso de doença de Gilbert

AST/ALT ≤ 3 × LSN. Níveis de AST e/ou ALT ≤ 5 × o LSN podem ser aceitáveis ​​para indivíduos com envolvimento leucêmico conhecido do fígado após discussão com o Monitor Médico do estudo.

Creatinina sérica < 1,5 × LSN ou CrCL ≥ 60 mL/min;

Critério de exclusão:

• Critérios de Exclusão Aplicáveis ​​ao Estudo e Indicações

Qualquer uma das seguintes intervenções de tratamento dentro do período de tempo especificado antes do Ciclo 1, Dia 1/Ciclo de Aumento, Dia 1:

Cirurgia de grande porte (a incisão cirúrgica deve estar totalmente cicatrizada antes da administração do medicamento do estudo).

Radioterapia

Presença de toxicidade não hematológica clinicamente significativa de quimioterapia anterior que não foi resolvida para ≤ Grau 1 ou Linha de Base, o que for maior, conforme determinado por CTCAE v 5.0 (Seção 14.2), com exceção de alopecia, neuropatia ou pigmentação da pele.

Transplante autólogo ou alogênico de células-tronco

Recebendo imunossupressão ou tendo doença fúngica ativa ou doença enxerto versus hospedeiro ativa após transplante alogênico de células-tronco no Ciclo 1 Dia 1/ Ciclo Ramp-up Dia 1.

Uso atual de um agente experimental que não se espera que seja eliminado pela primeira dose do medicamento do estudo ou que demonstrou ter efeitos colaterais prolongados.

Uma doença grave ou condição(ões) médica(s) incluindo, mas não se limitando a, o seguinte:

Linfoma cerebral instável com sintomas clínicos.

Conhecida leucemia ativa do Sistema Nervoso Central (SNC). A leucemia do SNC controlada é definida pela ausência de sinais clínicos ativos de doença do SNC e nenhuma evidência de leucemia do SNC nas 2 avaliações simultâneas mais recentes do líquido cefalorraquidiano (LCR).

Indivíduos com comprometimento do miocárdio de qualquer causa (por exemplo, cardiomiopatia, doença isquêmica do coração, disfunção valvular significativa, doença cardíaca hipertensiva e insuficiência cardíaca congestiva) resultando em insuficiência cardíaca pela classificação da New York Heart Association (NYHA) (Classe III ou IV).

Doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou hepatite B ou C com cirrose hepática.

Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e no julgamento do

Anormalidades gastrointestinais significativas, incluindo incapacidade de tomar medicação oral, necessidade de alimentação IV, úlcera péptica ativa, diarreia crônica ou vômito considerado clinicamente significativo no julgamento do investigador ou procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção.

Infecção ativa ou descontrolada. Indivíduos com infecção recebendo tratamento (tratamento antibiótico, antifúngico ou antiviral) podem ser incluídos no estudo, mas devem estar afebris e hemodinamicamente estáveis ​​por ≥ 72 horas.

Evidência atual de infecção fúngica invasiva (sangue ou cultura de tecidos); indivíduos com infecção fúngica recente devem ter uma cultura negativa subsequente para serem elegíveis.

Terapia prévia com venetoclax.

Mulheres grávidas ou lactantes (incluindo a interrupção da lactação) ou mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo (urina ou soro)

Indivíduos com segundas malignidades ativas (descontroladas, metastáticas).

Sujeitos que são julgados pelo Investigador como inadequados como sujeitos de estudo. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações demonstrando um QTcF de > 480 mseg, exceto para indivíduos com marcapassos atrioventriculares ou outras condições (por exemplo, bloqueio de ramo direito) que tornem a medição do QT inválida.

História ou evidência atual de síndrome do QT longo congênito. Tomar medicamentos que levam a um prolongamento significativo do intervalo QT.

Administração de inibidores fortes do CYP3A4 ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4

- Critérios de exclusão para AML

Qualquer agente neoplásico sistêmico anterior em 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais curto) para agentes citotóxicos/não citotóxicos.

Hidroxiureia, fatores de crescimento hematopoiéticos ou tretinoína (todos os ácidos trans-retinóicos) são permitidos para indivíduos com doença proliferativa rápida, até 24 horas antes do Dia 1 do Ciclo de Aumento e durante os primeiros 7 dias do Ciclo 1 para controle de blastos periféricos. Uma dose de citarabina (até 2 g/m2) é permitida para indivíduos com doença proliferativa rápida, até 48 horas antes do Dia #1 do Ciclo de Aumento.