Fase 1 Først i menneskelig studie av ZN-d5 som enkeltagent

• Inklusjonskriterier som gjelder for alle indikasjoner

Antall hvite blodlegemer (WBC) < 25 × 109/L. Cytoreduksjon før behandling er akseptabelt.

Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum beta humant koriongonadotropin (βHCG) test.

Mannlige og fertile kvinner må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode i henhold til institusjonsstandard før den første dosen og i 90 dager etter den siste dosen av ZN-d5.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1

Bruk av soppdrepende midler som flukonazol er tillatt bortsett fra posakonazol og vorikonazol, som ikke er tillatt.

- Inkluderingskriterier for NHL

Histologisk eller cytologisk bekreftet residiverende (residiverende etter tidligere terapi) eller refraktær (ingen respons på tidligere terapi) NHL basert på Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier som bestemt ved patologigjennomgang på studiestedet.

Pasienten må ha mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer og enten ha mislyktes eller ikke vært kvalifisert for noen tilgjengelige behandlinger som forventes å gi klinisk fordel.

For DLBCL bør forsøkspersoner ha mislyktes med CHOP- eller R-CHOP-behandling og ha mislykket bergingsbehandling inkludert stamcelletransplantasjon, eller ikke være kandidater for disse behandlingene.

Personer med B-celle NHL bør ha mislyktes med anti-CD20-terapi og antracyklinbasert behandling, eller ikke være kandidater for disse behandlingene.

Personer med indolente lymfomer bør oppfylle kliniske kriterier for behandling. . Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon som definert av følgende kriterier: ANC ≥ 1,0 × 109/L etter minst 7 dager etter siste dose av en vekstfaktor

Blodplateantall ≥ 75 × 109/L; unntatt målinger oppnådd innen 3 dager etter transfusjon av blodplater. Et blodplatetall på ≥ 50 × 109/L er tillatt hvis prosentandelen lymfomceller i benmargen er > 50 %.

Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL etter minst 7 dager etter siste transfusjon eller vekstfaktor Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN). Hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende leverpåvirkning, ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN.

Total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ingen grense ved Gilberts sykdom Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Inkluderingskriterier for AML

Residiverende og/eller primær refraktær AML som definert av WHO 2016 reviderte kriterier

Pasienter må ha AML, tilbakefall eller refraktær overfor tidligere tilgjengelig behandling.

Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier:

Totalt serumbilirubin < 1,5 × ULN eller ingen grense ved Gilberts sykdom

AST/ALT ≤ 3 × ULN. Nivåer av AST og/eller ALAT ≤ 5 × ULN kan være akseptable for personer med kjent leukemiinvolvering i leveren etter diskusjon med studiens Medical Monitor.

Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller CrCL ≥ 60 ml/min;

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusjonskriterier som gjelder for studien og indikasjonene

Enhver av følgende behandlingsintervensjoner innenfor den angitte tidsrammen før syklus 1 dag 1/opptrappingssyklus dag 1:

Større kirurgi (det kirurgiske snittet skal være fullstendig leget før studiemedisinadministrasjon).

Strålebehandling

Tilstedeværelse av en klinisk signifikant ikke-hematologisk toksisitet av tidligere kjemoterapi som ikke har gått over til ≤ grad 1 eller baseline, avhengig av hva som er størst, som bestemt av CTCAE v 5.0 (avsnitt 14.2), med unntak av alopecia, nevropati eller hudpigmentering.

Autolog eller allogen stamcelletransplantasjon

Mottar immunsuppresjon eller har aktiv soppsykdom eller aktiv graft-versus-vert-sykdom etter allogen stamcelletransplantasjon på syklus 1 dag 1/ oppstartssyklus dag 1.

Nåværende bruk av et undersøkelsesmiddel som ikke forventes å bli fjernet ved den første dosen av studiemedikamentet eller som har vist seg å ha langvarige bivirkninger.

En alvorlig sykdom eller medisinsk(e) tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

Ustabilt hjernelymfom med kliniske symptomer.

Kjent aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi. Kontrollert CNS-leukemi er definert ved fravær av aktive kliniske tegn på CNS-sykdom og ingen bevis på CNS-leukemi på de siste 2 samtidige cerebral spinalvæske (CSF)-evalueringene.

Personer med myokardsvikt uansett årsak (f.eks. kardiomyopati, iskemisk hjertesykdom, betydelig klaffedysfunksjon, hypertensiv hjertesykdom og kongestiv hjertesvikt) som resulterer i hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering (klasse III eller IV).

Ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom eller hepatitt B eller C med cirrhose i leveren.

Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter vurderingen av studien.

Betydelige gastrointestinale abnormiteter, inkludert manglende evne til å ta orale medisiner, behov for IV-næring, aktivt magesår, kronisk diaré eller oppkast som anses å være klinisk signifikant etter etterforskerens vurdering, eller tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjonen.

Aktiv eller ukontrollert infeksjon. Personer med en infeksjon som får behandling (antibiotisk, soppdrepende eller antiviral behandling) kan delta i studien, men må være afebrile og hemodynamisk stabile i ≥ 72 timer.

Aktuelle bevis på invasiv soppinfeksjon (blod- eller vevskultur); forsøkspersoner med nylig soppinfeksjon må ha en påfølgende negativ kultur for å være kvalifisert.

Tidligere behandling med venetoclax.

Gravide eller ammende kvinner (inkludert opphør av amming) eller kvinner i fertil alder som har en positiv graviditetstest (urin eller serum)

Personer med aktive (ukontrollerte, metastatiske) andre maligniteter.

Emner som av utrederen vurderes å være uegnet som studieemner. 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som viser en QTcF på > 480 msek, bortsett fra forsøkspersoner med atrioventrikulære pacemakere eller andre tilstander (f.eks. høyre grenblokk) som gjør QT-målingen ugyldig.

Historie eller nåværende bevis på medfødt lang QT-syndrom. Tar medisiner som fører til betydelig QT-forlengelse.

Administrering av sterke CYP3A4-hemmere eller sterke eller moderate CYP3A4-induktorer

- Eksklusjonskriterier for AML

Eventuelle tidligere systemiske neoplastiske midler innen 14 dager eller minst 5 halveringstider (den som er kortest) for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler.

Hydroxyurea, hematopoietiske vekstfaktorer eller tretinoin (alle trans-retinsyre) er tillatt for personer med raskt proliferativ sykdom, opptil 24 timer før oppstartssyklus dag 1 og i de første 7 dagene av syklus 1 for perifer blastkontroll. Én dose cytarabin (opptil 2 g/m2) er tillatt for personer med rask proliferativ sykdom, opptil 48 timer før oppstartssyklusdag #1.