Première phase 1 dans l'étude humaine du ZN-d5 en tant qu'agent unique

• Critères d'inclusion applicables à toutes les indications

Nombre de globules blancs (WBC) < 25 × 109/L. La cytoréduction avant le traitement est acceptable.

Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test sérique bêta de gonadotrophine chorionique humaine (βHCG) négatif.

Les sujets masculins et les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace selon la norme institutionnelle avant la première dose et pendant 90 jours après la dernière dose de ZN-d5.

Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

L'utilisation d'agents antifongiques tels que le fluconazole est autorisée, à l'exception du posaconazole et du voriconazole, qui ne sont pas autorisés.

- Critères d'inclusion pour la LNH

LNH récidivant confirmé histologiquement ou cytologiquement (récurrent après un traitement précédent) ou réfractaire (aucune réponse au traitement précédent) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) tels que déterminés par l'examen pathologique sur le site de l'étude.

- Le sujet doit avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures et avoir échoué ou n'être pas éligible pour les traitements disponibles censés apporter un bénéfice clinique.

Pour le DLBCL, les sujets doivent avoir échoué à la thérapie CHOP ou R-CHOP et avoir échoué à la thérapie de sauvetage, y compris la greffe de cellules souches, ou ne pas être candidats à ces thérapies.

Les sujets atteints de LNH à cellules B doivent avoir échoué à la thérapie anti-CD20 et à la thérapie à base d'anthracycline, ou ne pas être candidats à ces thérapies.

Les sujets atteints de lymphomes indolents doivent répondre aux critères cliniques de traitement. . Fonction hématologique et organique adéquate telle que définie par les critères suivants : NAN ≥ 1,0 × 109/L après au moins 7 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance

Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L ; à l'exclusion des mesures obtenues dans les 3 jours suivant la transfusion de plaquettes. Une numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L est autorisée si le pourcentage de cellules de lymphome dans la moelle osseuse est > 50 %.

Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL après au moins 7 jours après la dernière transfusion ou facteur de croissance Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN). Si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une atteinte hépatique sous-jacente, AST et ALT ≤ 5 × LSN.

Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN ou pas de limite en cas de maladie de Gilbert Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 mL/min ;

- Critères d'inclusion pour AML

LAM récidivante et/ou primaire réfractaire telle que définie par les critères révisés de l'OMS en 2016

Les sujets doivent être atteints de LAM, en rechute ou réfractaires à un traitement précédemment disponible.

Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :

Bilirubine sérique totale < 1,5 × LSN ou pas de limite en cas de maladie de Gilbert

AST/ALT ≤ 3 × LSN. Des niveaux d'AST et/ou d'ALT ≤ 5 × LSN peuvent être acceptables pour les sujets présentant une atteinte leucémique connue du foie après discussion avec le moniteur médical de l'étude.

Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou ClCr ≥ 60 mL/min ;

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion applicables à l'étude et indications

L'une des interventions de traitement suivantes dans le délai spécifié avant le Cycle 1 Jour 1/Ramp-up Cycle Jour 1 :

Chirurgie majeure (l'incision chirurgicale doit être complètement cicatrisée avant l'administration du médicament à l'étude).

Radiothérapie

Présence d'une toxicité non hématologique cliniquement significative d'une chimiothérapie antérieure qui ne s'est pas résolue à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence, selon la valeur la plus élevée, comme déterminé par CTCAE v 5.0 (section 14.2), à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie ou de la pigmentation cutanée.

Greffe autologue ou allogénique de cellules souches

Recevoir une immunosuppression ou avoir une maladie fongique active ou une maladie du greffon contre l'hôte active après une allogreffe de cellules souches au cycle 1 jour 1/cycle de montée en puissance jour 1.

Utilisation actuelle d'un agent expérimental dont on ne s'attend pas à ce qu'il soit éliminé par la première dose du médicament à l'étude ou qui s'est avéré avoir des effets secondaires prolongés.

Une maladie grave ou un ou plusieurs problèmes de santé, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

Lymphome cérébral instable avec symptômes cliniques.

Leucémie active connue du système nerveux central (SNC). La leucémie contrôlée du SNC est définie par l'absence de signes cliniques actifs de maladie du SNC et aucun signe de leucémie du SNC lors des 2 évaluations simultanées les plus récentes du liquide céphalo-rachidien (LCR).

Sujets présentant une insuffisance myocardique de toute cause (par exemple, une cardiomyopathie, une cardiopathie ischémique, un dysfonctionnement valvulaire important, une cardiopathie hypertensive et une insuffisance cardiaque congestive) entraînant une insuffisance cardiaque selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) (classe III ou IV).

Maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou hépatite B ou C avec cirrhose du foie.

Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et avec le jugement du

Anomalies gastro-intestinales importantes, y compris une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, la nécessité d'une alimentation IV, un ulcère peptique actif, une diarrhée chronique ou des vomissements considérés comme cliniquement significatifs selon le jugement de l'investigateur, ou des procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption.

Infection active ou incontrôlée. Les sujets atteints d'une infection recevant un traitement (traitement antibiotique, antifongique ou antiviral) peuvent être inclus dans l'étude mais doivent être afébriles et hémodynamiquement stables pendant ≥ 72 heures.

Preuve actuelle d'infection fongique invasive (sang ou culture tissulaire); les sujets ayant une infection fongique récente doivent avoir une culture négative ultérieure pour être éligibles.

Traitement antérieur par vénétoclax.

Femmes enceintes ou allaitantes (y compris en arrêt de lactation) ou femmes en âge de procréer ayant un test de grossesse positif (urine ou sérum)

Sujets atteints de secondes tumeurs malignes actives (non contrôlées, métastatiques).

Sujets jugés par l'investigateur comme inadaptés en tant que sujets d'étude. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations démontrant un QTcF > 480 msec, sauf pour les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque auriculo-ventriculaire ou d'autres conditions (par exemple, un bloc de branche droit) qui rendent la mesure du QT invalide.

Antécédents ou preuves actuelles de syndrome du QT long congénital. Prendre des médicaments qui entraînent un allongement significatif de l'intervalle QT.

Administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

- Critères d'exclusion pour AML

Tout agent néoplasique systémique antérieur dans les 14 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus courte) pour les agents cytotoxiques/non cytotoxiques.

L'hydroxyurée, les facteurs de croissance hématopoïétiques ou la trétinoïne (tous les acides trans-rétinoïques) sont autorisés pour les sujets atteints d'une maladie à prolifération rapide, jusqu'à 24 heures avant le premier jour du cycle de montée en puissance et pendant les 7 premiers jours du cycle 1 pour le contrôle des blastes périphériques. Une dose de cytarabine (jusqu'à 2 g/m2) est autorisée pour les sujets atteints d'une maladie à prolifération rapide, jusqu'à 48 heures avant le premier jour du cycle de montée en puissance.