První fáze studie ZN-d5 jako jediného činidla na lidech

• Kritéria zahrnutí použitelná pro všechny indikace

Počet bílých krvinek (WBC) < 25 × 109/l. Cytoredukce před léčbou je přijatelná.

Ženy ve fertilním věku musí mít negativní test na beta lidský choriový gonadotropin (βHCG) v séru.

Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce podle ústavního standardu před první dávkou a po dobu 90 dnů po poslední dávce ZN-d5.

Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

Použití antimykotik, jako je flukonazol, je povoleno kromě posakonazolu a vorikonazolu, které nejsou povoleny.

- Kritéria pro zařazení do NHL

Histologicky nebo cytologicky potvrzená relabující (recidivující po předchozí léčbě) nebo refrakterní (žádná odpověď na předchozí léčbu) NHL na základě kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO), jak bylo stanoveno patologickým přezkoumáním v místě studie.

Subjekt musel dostat alespoň 2 předchozí linie terapie a buď selhal, nebo nebyl způsobilý pro jakoukoli dostupnou terapii, o níž se očekává, že poskytne klinický přínos.

U DLBCL by jedinci měli mít neúspěšnou CHOP nebo R-CHOP terapii a selhala záchranná terapie včetně transplantace kmenových buněk, nebo by neměli být kandidáty na tyto terapie.

Jedinci s B-buněčným NHL by měli mít neúspěšnou anti-CD20 terapii a terapii založenou na antracyklinech, nebo by neměli být kandidáty na tyto terapie.

Subjekty s indolentními lymfomy by měly splňovat klinická kritéria pro léčbu. . Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná podle následujících kritérií: ANC ≥ 1,0 × 109/l po nejméně 7 dnech po poslední dávce růstového faktoru

počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l; s výjimkou měření získaných do 3 dnů po transfuzi krevních destiček. Počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l je povolen, pokud je procento buněk lymfomu v kostní dřeni > 50 %.

Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl po nejméně 7 dnech po poslední transfuzi nebo růstový faktor Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN). Pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním postižením jater, AST a ALT ≤ 5 × ULN.

Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo žádný limit v případě Gilbertovy choroby Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Kritéria zahrnutí pro AML

Recidivující a/nebo primární refrakterní AML podle definice revidovaných kritérií WHO 2016

Subjekty musí mít AML, relabující nebo refrakterní na dříve dostupnou terapii.

Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

Celkový sérový bilirubin < 1,5 × ULN nebo bez limitu v případě Gilbertovy choroby

AST/ALT ≤ 3 × ULN. Hladiny AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN mohou být přijatelné pro subjekty se známým leukemickým postižením jater po projednání s lékařským monitorem studie.

Sérový kreatinin < 1,5 × ULN nebo CrCL ≥ 60 ml/min;

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení platná pro studii a indikace

Kterákoli z následujících léčebných intervencí ve specifikovaném časovém rámci před 1. cyklem, dnem 1/náběhovým cyklem, dnem 1:

Velký chirurgický zákrok (chirurgický řez by měl být před podáním studovaného léku zcela zahojen).

Radiační terapie

Přítomnost klinicky významné nehematologické toxicity předchozí chemoterapie, která neustoupila na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav, podle toho, která hodnota je vyšší, jak bylo stanoveno pomocí CTCAE v 5.0 (oddíl 14.2), s výjimkou alopecie, neuropatie nebo pigmentace kůže.

Autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk

Příjem imunosuprese nebo aktivní plísňové onemocnění nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci kmenových buněk v 1. cyklu, den 1/ 1. den cyklu náběhu.

Současné použití zkoumané látky, u které se neočekává, že bude odstraněna první dávkou studovaného léčiva nebo u které se prokázalo, že má prodloužené vedlejší účinky.

Závažné onemocnění nebo zdravotní stav (stavy), včetně, ale nejen, následujících:

Nestabilní mozkový lymfom s klinickými příznaky.

Známá aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS). Kontrolovaná leukémie CNS je definována absencí aktivních klinických příznaků onemocnění CNS a žádným důkazem leukémie CNS při posledních 2 simultánních vyšetřeních mozkomíšního moku (CSF).

Subjekty s poškozením myokardu z jakékoli příčiny (např. kardiomyopatie, ischemická choroba srdeční, významná chlopenní dysfunkce, hypertenzní srdeční onemocnění a městnavé srdeční selhání) vedoucí k srdečnímu selhání podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) (třída III nebo IV).

Onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo hepatitida B nebo C s cirhózou jater.

Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku

Významné gastrointestinální abnormality, včetně neschopnosti užívat perorální léky, požadavek na IV výživu, aktivní peptický vřed, chronický průjem nebo zvracení, které jsou podle úsudku zkoušejícího považovány za klinicky významné, nebo předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci.

Aktivní nebo nekontrolovaná infekce. Do studie mohou být zařazeni jedinci s infekcí, která je léčena (antibiotická, antifungální nebo antivirová léčba), ale musí být afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu ≥ 72 hodin.

Současné důkazy o invazivní houbové infekci (krevní nebo tkáňová kultura); subjekty s nedávnou houbovou infekcí musí mít následnou negativní kultivaci, aby byly způsobilé.

Předchozí léčba venetoklaxem.

Těhotné nebo kojící ženy (včetně ukončení laktace) nebo ženy ve fertilním věku, které mají pozitivní těhotenský test (moč nebo sérum)

Subjekty s aktivními (nekontrolovanými, metastatickými) druhými malignitami.

Subjekty, které výzkumník posoudil jako nevhodné jako subjekty studie. 12svodový elektrokardiogram (EKG) prokazující QTcF > 480 ms, s výjimkou subjektů s atrioventrikulárním kardiostimulátorem nebo jinými stavy (např. blokáda pravého raménka), které činí měření QT neplatným.

Anamnéza nebo současný důkaz vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu. Užívání léků, které vedou k významnému prodloužení QT intervalu.

Podávání silných inhibitorů CYP3A4 nebo silných nebo středně silných induktorů CYP3A4

- Kritéria vyloučení pro AML

Jakákoli předchozí systémová neoplastická činidla během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší) pro cytotoxická/necytotoxická činidla.

Hydroxymočovina, hematopoetické růstové faktory nebo tretinoin (vše kyselina trans-retinová) jsou povoleny pro subjekty s rychle proliferativním onemocněním až 24 hodin před 1. dnem náběhového cyklu a prvních 7 dní cyklu 1 pro kontrolu periferních blastů. Jedna dávka cytarabinu (až 2 g/m2) je povolena pro subjekty s rychle proliferativním onemocněním, a to až 48 hodin před 1. dnem náběhového cyklu.