Fas 1 Först i mänsklig studie av ZN-d5 som ensam agent

• Inklusionskriterier Tillämpliga för alla indikationer

Antal vita blodkroppar (WBC) < 25 × 109/L. Cytoreduktion före behandling är acceptabelt.

Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt betatest av humant koriongonadotropin (βHCG) i serum.

Manliga försökspersoner och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod enligt institutionell standard före den första dosen och i 90 dagar efter den sista dosen av ZN-d5.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1

Användning av svampdödande medel som flukonazol är tillåtet förutom posakonazol och vorikonazol, som inte är tillåtna.

- Inklusionskriterier för NHL

Histologiskt eller cytologiskt bekräftad återfall (återkommande efter tidigare behandling) eller refraktär (inget svar på tidigare behandling) NHL baserat på Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier som fastställts genom patologisk granskning på studieplatsen.

Försökspersonen måste ha fått minst 2 tidigare behandlingslinjer och antingen misslyckats eller inte varit berättigad till någon tillgänglig terapi som förväntas ge klinisk nytta.

För DLBCL bör försökspersoner ha misslyckats med CHOP- eller R-CHOP-behandling och misslyckats med räddningsterapi inklusive stamcellstransplantation, eller inte vara kandidater för dessa terapier.

Patienter med B-cells NHL bör ha misslyckats med anti-CD20-terapi och antracyklinbaserad behandling, eller inte vara kandidater för dessa behandlingar.

Patienter med indolent lymfom bör uppfylla kliniska kriterier för behandling. . Adekvat hematologisk funktion och organfunktion enligt följande kriterier: ANC ≥ 1,0 × 109/L efter minst 7 dagar efter den sista dosen av en tillväxtfaktor

Trombocytantal ≥ 75 × 109/L; exklusive mätningar erhållna inom 3 dagar efter transfusion av blodplättar. Ett trombocytantal på ≥ 50 × 109/L är tillåtet om andelen lymfomceller i benmärgen är > 50 %.

Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL efter minst 7 dagar efter den senaste transfusionen eller tillväxtfaktorn Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN). Om leverfunktionsavvikelser beror på underliggande leverpåverkan, ASAT och ALAT ≤ 5 × ULN.

Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ingen gräns vid Gilberts sjukdom Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min;

- Inklusionskriterier för AML

Återfall och/eller primär refraktär AML enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier

Försökspersonerna måste ha AML, recidiv eller refraktär mot tidigare tillgänglig behandling.

Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:

Totalt serumbilirubin < 1,5 × ULN eller ingen gräns vid Gilberts sjukdom

AST/ALT ≤ 3 × ULN. Nivåer av ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN kan vara acceptabla för försökspersoner med känd leukemiinblandning i levern efter diskussion med studiens Medical Monitor.

Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller CrCL ≥ 60 ml/min;

Exklusions kriterier:

• Uteslutningskriterier som är tillämpliga på studien och indikationerna

Någon av följande behandlingsinterventioner inom den angivna tidsramen före cykel 1 dag 1/upptrappningscykel dag 1:

Större operation (det kirurgiska snittet ska vara helt läkt innan studieläkemedelsadministration).

Strålbehandling

Förekomst av en kliniskt signifikant icke-hematologisk toxicitet av tidigare kemoterapi som inte har försvunnit till ≤ Grad 1 eller Baseline, beroende på vilket som är störst, enligt CTCAE v 5.0 (avsnitt 14.2), med undantag för alopeci, neuropati eller hudpigmentering.

Autolog eller allogen stamcellstransplantation

Får immunsuppression eller har aktiv svampsjukdom eller aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom efter allogen stamcellstransplantation på cykel 1 dag 1/ uppgångscykel dag 1.

Nuvarande användning av ett prövningsmedel som inte förväntas försvinna genom den första dosen av studieläkemedlet eller som har visat sig ha långvariga biverkningar.

En allvarlig sjukdom eller medicinska tillstånd inklusive, men inte begränsat till, följande:

Instabilt hjärnlymfom med kliniska symtom.

Känd aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS). Kontrollerad CNS-leukemi definieras av frånvaron av aktiva kliniska tecken på CNS-sjukdom och inga tecken på CNS-leukemi vid de senaste två samtidiga utvärderingarna av cerebral spinalvätska (CSF).

Patienter med hjärtsvikt oavsett orsak (t.ex. kardiomyopati, ischemisk hjärtsjukdom, signifikant klaffdysfunktion, hypertensiv hjärtsjukdom och kongestiv hjärtsvikt) som resulterar i hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering (klass III eller IV).

Förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom eller hepatit B eller C med levercirros.

Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultaten och enligt bedömningen av studien.

Betydande gastrointestinala abnormiteter, inklusive oförmåga att ta oral medicin, krav på IV-försörjning, aktivt magsår, kronisk diarré eller kräkningar som anses vara kliniskt signifikanta enligt utredarens bedömning, eller tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen.

Aktiv eller okontrollerad infektion. Patienter med en infektion som får behandling (antibiotisk, svampdödande eller antiviral behandling) kan ingå i studien men måste vara afebrila och hemodynamiskt stabila i ≥ 72 timmar.

Aktuella bevis på invasiv svampinfektion (blod- eller vävnadsodling); försökspersoner med nyligen svampinfektion måste ha en efterföljande negativ odling för att vara berättigade.

Tidigare behandling med venetoclax.

Gravida eller ammande kvinnor (inklusive upphörande av amning) eller kvinnor i fertil ålder som har ett positivt graviditetstest (urin eller serum)

Patienter med aktiva (okontrollerade, metastaserande) andra maligniteter.

Ämnen som av Utredaren bedöms vara olämpliga som studieämnen. 12 avledningselektrokardiogram (EKG) som visar en QTcF på > 480 ms, förutom för patienter med atrioventrikulära pacemakers eller andra tillstånd (t.ex. höger grenblock) som gör QT-mätningen ogiltig.

Historik eller aktuella bevis på medfött långt QT-syndrom. Att ta mediciner som leder till betydande QT-förlängning.

Administrering av starka CYP3A4-hämmare eller starka eller måttliga CYP3A4-inducerare

- Uteslutningskriterier för AML

Alla tidigare systemiska neoplastiska medel inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel.

Hydroxyurea, hematopoetiska tillväxtfaktorer eller tretinoin (alla transretinsyra) är tillåtna för försökspersoner med snabbt proliferativ sjukdom, upp till 24 timmar före uppstartscykeldag 1 och under de första 7 dagarna av cykel 1 för perifer blastkontroll. En dos cytarabin (upp till 2 g/m2) är tillåten för försökspersoner med snabb proliferativ sjukdom, upp till 48 timmar före uppstartscykeldag #1.