Fase 1 Først i human undersøgelse af ZN-d5 som enkeltagent

• Inklusionskriterier, der gælder for alle indikationer

Antal hvide blodlegemer (WBC) < 25 × 109/L. Cytoreduktion forud for behandling er acceptabel.

Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta human choriongonadotropin (βHCG) test.

Mandlige forsøgspersoner og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode pr. institutionel standard før den første dosis og i 90 dage efter den sidste dosis af ZN-d5.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1

Brug af svampedræbende midler såsom fluconazol er tilladt undtagen posaconazol og voriconazol, som ikke er tilladt.

- Inklusionskriterier for NHL

Histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende (tilbagevendende efter tidligere behandling) eller refraktær (ingen respons på tidligere behandling) NHL baseret på Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier som bestemt ved patologisk gennemgang på undersøgelsesstedet.

Forsøgspersonen skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer og enten have fejlet eller ikke været berettiget til nogen tilgængelige behandlinger, der forventes at give kliniske fordele.

For DLBCL bør forsøgspersoner have mislykket CHOP- eller R-CHOP-behandling og have mislykket salvage-terapi, herunder stamcelletransplantation, eller ikke være kandidater til disse terapier.

Forsøgspersoner med B-celle NHL bør have mislykket anti-CD20-terapi og antracyklin-baseret terapi eller ikke være kandidater til disse terapier.

Personer med indolente lymfomer bør opfylde kliniske kriterier for behandling. . Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion som defineret af følgende kriterier: ANC ≥ 1,0 × 109/L efter mindst 7 dage efter den sidste dosis af en vækstfaktor

Blodpladeantal ≥ 75 × 109/L; eksklusive målinger opnået inden for 3 dage efter transfusion af blodplader. Et trombocyttal på ≥ 50 × 109/L er tilladt, hvis procentdelen af ​​lymfomceller i knoglemarven er > 50 %.

Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL efter mindst 7 dage efter sidste transfusion eller vækstfaktor Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN). Hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende leverpåvirkning, ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN.

Total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ingen grænse i tilfælde af Gilberts sygdom Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Inklusionskriterier for AML

Recidiverende og/eller primær refraktær AML som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier

Forsøgspersoner skal have AML, recidiverende eller refraktære over for tidligere tilgængelig behandling.

Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

Total serumbilirubin < 1,5 × ULN eller ingen grænse i tilfælde af Gilberts sygdom

AST/ALT ≤ 3 × ULN. Niveauer af AST og/eller ALAT ≤ 5 × ULN kan være acceptable for forsøgspersoner med kendt leukæmiinvolvering af leveren efter diskussion med undersøgelsens Medical Monitor.

Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller CrCL ≥ 60 ml/min;

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier, der gælder for undersøgelsen og indikationerne

Enhver af følgende behandlingsinterventioner inden for den angivne tidsramme forud for cyklus 1 dag 1/opstartscyklus dag 1:

Større kirurgi (det kirurgiske snit skal være fuldstændigt helet inden studiets lægemiddeladministration).

Strålebehandling

Tilstedeværelse af en klinisk signifikant ikke-hæmatologisk toksicitet af tidligere kemoterapi, som ikke er løst til ≤ grad 1 eller baseline, alt efter hvad der er størst, som bestemt af CTCAE v 5.0 (afsnit 14.2), med undtagelse af alopeci, neuropati eller hudpigmentering.

Autolog eller allogen stamcelletransplantation

Modtager immunsuppression eller har aktiv svampesygdom eller aktiv graft-versus-vært-sygdom efter allogen stamcelletransplantation på cyklus 1 dag 1/ opstartscyklus dag 1.

Nuværende brug af et forsøgsmiddel, som ikke forventes at blive fjernet ved den første dosis af forsøgslægemidlet, eller som har vist sig at have langvarige bivirkninger.

En alvorlig sygdom eller medicinsk(e) tilstand(er), herunder, men ikke begrænset til, følgende:

Ustabilt hjernelymfom med kliniske symptomer.

Kendt aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS). Kontrolleret CNS-leukæmi er defineret ved fraværet af aktive kliniske tegn på CNS-sygdom og ingen tegn på CNS-leukæmi på de seneste 2 samtidige cerebral spinalvæske (CSF) evalueringer.

Personer med myokardiesvækkelse af enhver årsag (f.eks. kardiomyopati, iskæmisk hjertesygdom, signifikant valvulær dysfunktion, hypertensiv hjertesygdom og kongestiv hjertesvigt), der resulterer i hjertesvigt ifølge New York Heart Association (NYHA) klassifikation (klasse III eller IV).

Erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom eller hepatitis B eller C med skrumpelever.

Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter vurderingen af

Væsentlige gastrointestinale abnormiteter, herunder manglende evne til at tage oral medicin, behov for IV alimentation, aktivt mavesår, kronisk diarré eller opkastning, der anses for at være klinisk signifikant efter investigatorens vurdering, eller tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen.

Aktiv eller ukontrolleret infektion. Individer med en infektion, der modtager behandling (antibiotisk, svampedræbende eller antiviral behandling), kan indgå i undersøgelsen, men skal være afebrile og hæmodynamisk stabile i ≥ 72 timer.

Aktuelt tegn på invasiv svampeinfektion (blod- eller vævskultur); forsøgspersoner med nylig svampeinfektion skal have en efterfølgende negativ kultur for at være berettiget.

Forudgående behandling med venetoclax.

Gravide eller ammende kvinder (inklusive ophør af amning) eller kvinder i den fødedygtige alder, som har en positiv graviditetstest (urin eller serum)

Personer med aktive (ukontrollerede, metastatiske) sekundære maligniteter.

Forsøgspersoner, der af Investigator vurderes at være uegnede som studieemner. 12-afledningselektrokardiogram (EKG), der viser en QTcF på > 480 ms, undtagen for forsøgspersoner med atrioventrikulære pacemakere eller andre tilstande (f.eks. højre bundleblok), der gør QT-målingen ugyldig.

Anamnese eller aktuelle tegn på medfødt lang QT-syndrom. Tager medicin, der fører til betydelig QT-forlængelse.

Administration af stærke CYP3A4-hæmmere eller stærke eller moderate CYP3A4-inducere

- Eksklusionskriterier for AML

Eventuelle tidligere systemiske neoplastiske midler inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler.

Hydroxyurinstof, hæmatopoietiske vækstfaktorer eller tretinoin (alle trans-retinsyre) er tilladt for forsøgspersoner med hurtig proliferativ sygdom, op til 24 timer før opstartscyklusdag 1 og i de første 7 dage af cyklus 1 til perifer blastkontrol. Én dosis cytarabin (op til 2 g/m2) er tilladt til forsøgspersoner med hurtig proliferativ sygdom, op til 48 timer før Ramp-up Cycle Day #1.