Vaihe 1 Ensimmäinen ihmistutkimuksessa ZN-d5:stä yksittäisenä tekijänä

• Kaikkiin käyttöaiheisiin sovellettavat sisällyttämiskriteerit

Valkosolujen (WBC) määrä < 25 × 109/l. Sytoreduktio ennen hoitoa on hyväksyttävää.

Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin humaani koriongonadotropiinin (βHCG) beetatesti.

Miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää laitoksen standardien mukaisesti ennen ensimmäistä annosta ja 90 päivän ajan viimeisen ZN-d5-annoksen jälkeen.

Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1

Sienilääkkeiden, kuten flukonatsolin, käyttö on sallittua lukuun ottamatta posakonatsolia ja vorikonatsolia, jotka eivät ole sallittuja.

- NHL:n osallistumiskriteerit

Histologisesti tai sytologisesti varmistettu uusiutunut (toistuu aiemman hoidon jälkeen) tai refraktiivinen (ei vastetta aikaisempaan hoitoon) NHL Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien perusteella määritettynä tutkimuspaikan patologian arvioinnissa.

Koehenkilön on täytynyt saada vähintään kaksi aiempaa hoitojaksoa, ja he ovat joko epäonnistuneet tai he eivät olleet oikeutettuja mihinkään käytettävissä olevaan hoitoon, jonka odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä.

DLBCL:n osalta potilaiden olisi pitänyt epäonnistua CHOP- tai R-CHOP-hoidossa ja heillä on epäonnistunut pelastushoito, mukaan lukien kantasolusiirto, tai he eivät voi olla ehdokkaita näihin hoitoihin.

Potilaiden, joilla on B-solujen NHL, olisi pitänyt epäonnistua anti-CD20-hoidossa ja antrasykliineihin perustuvassa hoidossa, tai he eivät voi olla ehdokkaita näihin hoitoihin.

Potilaiden, joilla on indolentti lymfooma, tulee täyttää kliiniset hoidon kriteerit. . Riittävä hematologinen ja elinten toiminta seuraavilla kriteereillä määriteltynä: ANC ≥ 1,0 × 109/l vähintään 7 päivän kuluttua viimeisestä kasvutekijäannoksesta

Verihiutaleiden määrä ≥ 75 × 109/l; lukuun ottamatta mittauksia, jotka on saatu 3 päivän sisällä verihiutaleidensiirrosta. Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 109/l sallitaan, jos lymfoomasolujen prosenttiosuus luuytimessä on > 50 %.

Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl vähintään 7 päivän jälkeen viimeisen verensiirron jälkeen tai kasvutekijä Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN). Jos maksan toimintahäiriöt johtuvat taustalla olevasta maksahäiriöstä, ASAT- ja ALAT-arvot ≤ 5 × ULN.

Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai ei rajaa Gilbertin taudin tapauksessa Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- AML:n sisällyttämiskriteerit

Relapsoitunut ja/tai primaarinen tulenkestävä AML WHO:n vuoden 2016 tarkistettujen kriteerien mukaisesti

Koehenkilöillä on oltava AML, joka on uusiutunut tai heillä on oltava aikaisemmin saatavilla oleva hoito.

Riittävä elimen toiminta seuraavien kriteerien mukaan:

Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN tai ei rajaa Gilbertin taudin tapauksessa

AST/ALT ≤ 3 × ULN. ASAT- ja/tai ALT-tasot ≤ 5 × ULN voivat olla hyväksyttäviä potilaille, joilla on tiedossa maksan leukemiavaikutus, kun on keskusteltu tutkimuksen Medical Monitorin kanssa.

Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN tai CrCL ≥ 60 ml/min;

Poissulkemiskriteerit:

• Tutkimukseen ja käyttöaiheisiin sovellettavat poissulkemiskriteerit

Mikä tahansa seuraavista hoitotoimenpiteistä määritellyn ajanjakson sisällä ennen syklin 1 päivää 1 / ylösajosyklin päivää 1:

Suuri leikkaus (kirurgisen viillon tulee olla täysin parantunut ennen tutkimuslääkkeen antamista).

Sädehoito

Aiemman kemoterapian kliinisesti merkittävä ei-hematologinen toksisuus, joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon, sen mukaan, kumpi on suurempi, määritettynä CTCAE v 5.0:lla (kohta 14.2), lukuun ottamatta hiustenlähtöä, neuropatiaa tai ihon pigmentaatiota.

Autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto

Immunosuppressio tai aktiivinen sienitauti tai aktiivinen graft-versus-host -sairaus allogeenisen kantasolusiirron jälkeen syklin 1 päivänä 1 / nousujakson 1 päivänä.

Sellaisen tutkimusaineen nykyinen käyttö, jonka ei odoteta selviävän ensimmäisellä tutkimuslääkkeen annoksella tai jolla on osoitettu olevan pitkittyneitä sivuvaikutuksia.

Vakava sairaus tai sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

Epästabiili aivolymfooma kliinisillä oireilla.

Tunnettu aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia. Hallittu keskushermostoleukemia määritellään CNS-sairauden aktiivisten kliinisten oireiden puuttumisena eikä CNS-leukemian näyttöä kahdessa viimeisimmässä samanaikaisessa aivo-selkäydinnesteen (CSF) arvioinnissa.

Potilaat, joilla on mistä tahansa syystä sydänlihaksen vajaatoiminta (esim. kardiomyopatia, iskeeminen sydänsairaus, merkittävä läppätoimintojen toimintahäiriö, hypertensiivinen sydänsairaus ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta), joka johtaa sydämen vajaatoimintaan New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan (luokka III tai IV).

Hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS) tai hepatiitti B tai C, johon liittyy maksakirroosi.

Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkimukseen liittyvää arviointia.

Merkittävät maha-suolikanavan poikkeavuudet, mukaan lukien kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä, suonensisäisen ravinnon tarve, aktiivinen mahahaava, krooninen ripuli tai oksentelu, joita pidetään tutkijan arvion mukaan kliinisesti merkittävinä, tai aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka vaikuttavat imeytymiseen.

Aktiivinen tai hallitsematon infektio. Koehenkilöt, joilla on hoitoa (antibiootti-, sieni- tai viruslääkehoito) saavia infektioita, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, mutta niiden on oltava kuumeisia ja hemodynaamisesti stabiileja ≥ 72 tunnin ajan.

Nykyiset todisteet invasiivisesta sieni-infektiosta (veri- tai kudosviljelmä); koehenkilöillä, joilla on äskettäin sieni-infektio, on oltava myöhempi negatiivinen viljelmä ollakseen kelvollinen.

Aikaisempi hoito venetoklaxilla.

Raskaana olevat tai imettävät naiset (mukaan lukien imetyksen lopettaminen) tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla on positiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi)

Koehenkilöt, joilla on aktiivinen (kontrolloimaton, metastaattinen) toinen pahanlaatuinen kasvain.

Koehenkilöt, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi opiskelijoiksi. 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa QTcF:n olevan > 480 ms, paitsi potilailla, joilla on eteiskammiotahdistin tai muut sairaudet (esim. oikeanpuoleinen haarakatkos), jotka tekevät QT-mittauksesta virheellisen.

Aiemmat tai nykyiset todisteet synnynnäisestä pitkän QT-oireyhtymästä. Lääkkeiden ottaminen, jotka johtavat merkittävään QT-ajan pidentymiseen.

Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai vahvojen tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien antaminen

- AML:n poissulkemiskriteerit

Kaikki aikaisemmat systeemiset neoplastiset aineet 14 päivän tai vähintään 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä sytotoksisille/ei-sytotoksisille aineille.

Hydroksiurea, hematopoieettiset kasvutekijät tai tretinoiini (kaikki trans-retinoiinihappo) ovat sallittuja henkilöille, joilla on nopeasti proliferoituva sairaus, enintään 24 tuntia ennen ylösajosyklin päivää 1 ja syklin 1 ensimmäiset 7 päivää perifeerisen blastihoidon aikana. Yksi sytarabiiniannos (enintään 2 g/m2) on sallittu henkilöille, joilla on nopeasti proliferatiivinen sairaus, enintään 48 tuntia ennen aloitussyklin päivää nro 1.