Faza 1 Pierwsza w badaniu na ludziach ZN-d5 jako pojedynczego agenta

• Kryteria włączenia mające zastosowanie do wszystkich wskazań

Liczba białych krwinek (WBC) < 25 × 109/l. Cytoredukcja przed leczeniem jest dopuszczalna.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (βHCG) w surowicy.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zgodnie ze standardami instytucji przed podaniem pierwszej dawki i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki ZN-d5.

Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

Dozwolone jest stosowanie leków przeciwgrzybiczych, takich jak flukonazol, z wyjątkiem pozakonazolu i worykonazolu, które są niedozwolone.

- Kryteria włączenia dla NHL

Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający (nawracający po poprzedniej terapii) lub oporny na leczenie (brak odpowiedzi na poprzednią terapię) chłoniak nieziarniczy na podstawie kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), określonych na podstawie oceny histopatologicznej w ośrodku badawczym.

Pacjent musiał przejść co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii i albo zakończył się niepowodzeniem, albo nie kwalifikował się do żadnej dostępnej terapii, która powinna przynieść korzyści kliniczne.

W przypadku DLBCL pacjenci powinni mieć nieudaną terapię CHOP lub R-CHOP i nieudaną terapię ratunkową, w tym przeszczep komórek macierzystych, lub nie być kandydatami do tych terapii.

Pacjenci z NHL z komórek B powinni mieć nieskuteczną terapię anty-CD20 i terapię opartą na antracyklinach lub nie być kandydatami do tych terapii.

Osoby z łagodnymi chłoniakami powinny spełniać kliniczne kryteria leczenia. . Właściwa czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie następujących kryteriów: ANC ≥ 1,0 × 109/l po co najmniej 7 dniach od podania ostatniej dawki czynnika wzrostu

liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l; z wyłączeniem pomiarów wykonanych w ciągu 3 dni po przetoczeniu płytek krwi. Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l jest dopuszczalna, jeśli odsetek komórek chłoniaka w szpiku wynosi > 50%.

Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl po co najmniej 7 dniach od ostatniej transfuzji lub czynnika wzrostu Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × górna granica normy (GGN). Jeśli nieprawidłowości czynności wątroby są spowodowane zajęciem wątroby, AspAT i AlAT ≤ 5 × GGN.

Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub brak limitu w przypadku choroby Gilberta Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Kryteria włączenia dla AML

Nawrotowa i/lub pierwotna oporna na leczenie AML zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO z 2016 r

Pacjenci muszą mieć AML, nawrotową lub oporną na wcześniej dostępną terapię.

Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria:

Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 × GGN lub brak limitu w przypadku choroby Gilberta

AspAT/AlAT ≤ 3 × GGN. Poziomy AST i/lub ALT ≤ 5 × ULN mogą być akceptowalne dla pacjentów ze stwierdzonym zajęciem wątroby przez białaczkę po omówieniu z monitorem medycznym badania.

kreatynina w surowicy < 1,5 × GGN lub CrCL ≥ 60 ml/min;

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia mające zastosowanie do badania i wskazań

Dowolna z następujących interwencji terapeutycznych w określonych ramach czasowych przed 1. dniem cyklu 1/1. dniem cyklu narastania:

Poważny zabieg chirurgiczny (nacięcie chirurgiczne powinno być całkowicie wygojone przed podaniem badanego leku).

Radioterapia

Obecność klinicznie istotnej niehematologicznej toksyczności wcześniejszej chemioterapii, która nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 1. lub wartości wyjściowej, w zależności od tego, która z tych wartości jest większa, zgodnie z oceną CTCAE wersja 5.0 (część 14.2), z wyjątkiem łysienia, neuropatii lub pigmentacji skóry.

Autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych

Otrzymujący immunosupresję lub z aktywną chorobą grzybiczą lub aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych w 1. dniu cyklu/1. dniu cyklu narastania.

Bieżące stosowanie badanego środka, które nie powinno zostać usunięte po pierwszej dawce badanego leku lub które, jak wykazano, ma przedłużone skutki uboczne.

Poważna choroba lub schorzenie, w tym między innymi:

Niestabilny chłoniak mózgu z objawami klinicznymi.

Znana czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kontrolowaną białaczkę OUN definiuje się jako brak aktywnych objawów klinicznych choroby OUN i brak dowodów białaczki OUN w ostatnich 2 jednoczesnych ocenach płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).

Osoby z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego z dowolnej przyczyny (np. kardiomiopatia, choroba niedokrwienna serca, istotna dysfunkcja zastawek, choroba nadciśnieniowa serca i zastoinowa niewydolność serca) powodujące niewydolność serca według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) (klasa III lub IV).

Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C z marskością wątroby.

Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz w ocenie

Znaczące nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym niezdolność do przyjmowania leków doustnych, konieczność żywienia dożylnego, czynny wrzód trawienny, przewlekła biegunka lub wymioty uznane za istotne klinicznie w ocenie badacza lub wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie.

Aktywna lub niekontrolowana infekcja. Pacjenci z infekcją otrzymującą leczenie (antybiotyk, leczenie przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe) mogą zostać włączeni do badania, ale muszą być niegorączkowi i stabilni hemodynamicznie przez ≥ 72 godziny.

Aktualne dowody na inwazyjną infekcję grzybiczą (posiew krwi lub tkanek); osoby z niedawną infekcją grzybiczą muszą mieć późniejszą ujemną hodowlę, aby się kwalifikować.

Wcześniejsza terapia wenetoklaksem.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (w tym po zaprzestaniu laktacji) lub kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego (mocz lub surowica)

Pacjenci z aktywnymi (niekontrolowanymi, przerzutowymi) drugimi nowotworami złośliwymi.

Osoby, które zostaną uznane przez Badacza za nieodpowiednie jako osoby badane. 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący odstęp QTcF > 480 ms, z wyjątkiem pacjentów z rozrusznikami przedsionkowo-komorowymi lub innymi stanami (np. blok prawej odnogi pęczka Hisa), które powodują nieważność pomiaru QT.

Historia lub obecne dowody na wrodzony zespół długiego QT. Przyjmowanie leków, które prowadzą do znacznego wydłużenia odstępu QT.

Podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4

- Kryteria wykluczenia dla AML

Wszelkie uprzednie układowe czynniki nowotworowe w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) dla środków cytotoksycznych/niecytotoksycznych.

Hydroksymocznik, hematopoetyczne czynniki wzrostu lub tretinoina (wszystkie kwasy trans-retinowe) są dozwolone u osób z chorobą szybko proliferacyjną, do 24 godzin przed 1. Jedna dawka cytarabiny (do 2 g/m2) jest dozwolona u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną, do 48 godzin przed dniem nr 1 cyklu narastania.