Primera fase 1 en estudio humano de ZN-d5 como agente único

• Criterios de inclusión aplicables a todas las indicaciones

Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 25 × 109/L. La citorreducción antes del tratamiento es aceptable.

Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (βHCG) en suero negativa.

Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz según el estándar institucional antes de la primera dosis y durante 90 días después de la última dosis de ZN-d5.

Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1

Se permite el uso de agentes antifúngicos como el fluconazol, excepto el posaconazol y el voriconazol, que no están permitidos.

- Criterios de inclusión para LNH

LNH en recaída (recurrente después de la terapia anterior) o refractario (sin respuesta a la terapia anterior) confirmado histológica o citológicamente según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) según lo determinado por la revisión de patología en el sitio de estudio.

El sujeto debe haber recibido al menos 2 líneas de terapia previas y haber fallado o no ser elegible para ninguna terapia disponible que se espera que brinde un beneficio clínico.

Para DLBCL, los sujetos deben haber fracasado en la terapia CHOP o R-CHOP y haber fracasado en la terapia de rescate, incluido el trasplante de células madre, o no ser candidatos para estas terapias.

Los sujetos con LNH de células B deberían haber fracasado en la terapia anti-CD20 y la terapia basada en antraciclinas, o no ser candidatos para estas terapias.

Los sujetos con linfomas indolentes deben cumplir los criterios clínicos para el tratamiento. . Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes criterios: RAN ≥ 1,0 × 109/L después de al menos 7 días después de la última dosis de un factor de crecimiento

Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L; excluyendo las mediciones obtenidas dentro de los 3 días posteriores a la transfusión de plaquetas. Se permite un recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L si el porcentaje de células de linfoma en la médula ósea es > 50 %.

Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL después de al menos 7 días después de la última transfusión o factor de crecimiento Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior normal (ULN). Si las anomalías de la función hepática se deben a una afectación hepática subyacente, AST y ALT ≤ 5 × LSN.

Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN o sin límite en el caso de la enfermedad de Gilbert Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min;

- Criterios de inclusión para AML

LMA recidivante y/o refractaria primaria según la definición de los criterios revisados ​​de la OMS de 2016

Los sujetos deben tener LMA recidivante o refractaria a la terapia disponible anteriormente.

Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

Bilirrubina sérica total < 1,5 × ULN o sin límite en el caso de la enfermedad de Gilbert

AST/ALT ≤ 3 × LSN. Los niveles de AST y/o ALT ≤ 5 × el ULN pueden ser aceptables para sujetos con afectación leucémica conocida del hígado después de discutirlo con el Monitor médico del estudio.

Creatinina sérica < 1,5 × ULN o CrCL ≥ 60 ml/min;

Criterio de exclusión:

• Criterios de exclusión aplicables al estudio e indicaciones

Cualquiera de las siguientes intervenciones de tratamiento dentro del marco de tiempo especificado antes del Día 1 del Ciclo 1/Día 1 del Ciclo de aceleración:

Cirugía mayor (la incisión quirúrgica debe estar completamente cicatrizada antes de la administración del fármaco del estudio).

Radioterapia

Presencia de una toxicidad no hematológica clínicamente significativa de la quimioterapia previa que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial, lo que sea mayor, según lo determinado por CTCAE v 5.0 (Sección 14.2), con la excepción de alopecia, neuropatía o pigmentación de la piel.

Trasplante autólogo o alogénico de células madre

Recibir inmunosupresión o tener una enfermedad fúngica activa o una enfermedad de injerto contra huésped activa después de un alotrasplante de células madre en el día 1 del ciclo 1/día 1 del ciclo de aceleración.

Uso actual de un agente en investigación que no se espera que desaparezca con la primera dosis del fármaco del estudio o que ha demostrado tener efectos secundarios prolongados.

Una enfermedad o condición médica grave que incluye, entre otras, las siguientes:

Linfoma cerebral inestable con síntomas clínicos.

Leucemia activa conocida del Sistema Nervioso Central (SNC). La leucemia del SNC controlada se define por la ausencia de signos clínicos activos de enfermedad del SNC y sin evidencia de leucemia del SNC en las 2 evaluaciones simultáneas más recientes del líquido cefalorraquídeo (LCR).

Sujetos con insuficiencia miocárdica de cualquier causa (p. ej., miocardiopatía, cardiopatía isquémica, disfunción valvular significativa, cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardíaca congestiva) que provoquen insuficiencia cardíaca según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) (clase III o IV).

Enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o hepatitis B o C con cirrosis hepática.

Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y a juicio del

Anomalías gastrointestinales significativas, incluida la incapacidad para tomar medicamentos orales, necesidad de alimentación intravenosa, úlcera péptica activa, diarrea crónica o vómitos considerados clínicamente significativos a juicio del investigador, o procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción.

Infección activa o no controlada. Los sujetos con una infección que reciben tratamiento (tratamiento con antibióticos, antifúngicos o antivirales) pueden ingresar al estudio, pero deben estar afebriles y hemodinámicamente estables durante ≥ 72 horas.

Evidencia actual de infección fúngica invasiva (cultivo de sangre o tejido); los sujetos con infección fúngica reciente deben tener un cultivo negativo posterior para ser elegibles.

Terapia previa con venetoclax.

Mujeres embarazadas o lactantes (incluido el cese de la lactancia) o mujeres en edad fértil que tienen una prueba de embarazo positiva (orina o suero)

Sujetos con segundas neoplasias malignas activas (no controladas, metastásicas).

Sujetos que el investigador considere inadecuados como sujetos de estudio. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que demuestra un QTcF de > 480 mseg, excepto para sujetos con marcapasos auriculoventricular u otras condiciones (p. ej., bloqueo de rama derecha del haz de His) que invalidan la medición del QT.

Historia o evidencia actual de síndrome de QT largo congénito. Tomar medicamentos que conducen a una prolongación significativa del intervalo QT.

Administración de inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes o moderados de CYP3A4

- Criterios de exclusión para AML

Cualquier agente neoplásico sistémico previo dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto) para agentes citotóxicos/no citotóxicos.

La hidroxiurea, los factores de crecimiento hematopoyético o la tretinoína (todo ácido trans-retinoico) están permitidos para sujetos con enfermedad rápidamente proliferativa, hasta 24 horas antes del día 1 del ciclo de rampa ascendente y durante los primeros 7 días del ciclo 1 para el control de la explosión periférica. Se permite una dosis de citarabina (hasta 2 g/m2) para sujetos con enfermedad proliferativa rápida, hasta 48 horas antes del día n.º 1 del ciclo de aceleración.