Fase 1 Prima nello studio sull'uomo di ZN-d5 come singolo agente

• Criteri di inclusione applicabili a tutte le indicazioni

Conta dei globuli bianchi (WBC) < 25 × 109/L. La citoriduzione prima del trattamento è accettabile.

Le donne in età fertile devono avere un test della gonadotropina corionica umana beta sierica negativa (βHCG).

I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace secondo gli standard istituzionali prima della prima dose e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ZN-d5.

Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

È consentito l'uso di agenti antimicotici come il fluconazolo, ad eccezione di posaconazolo e voriconazolo, che non sono consentiti.

- Criteri di inclusione per NHL

NHL recidivato (ricorrente dopo precedente terapia) o refrattario (nessuna risposta a precedente terapia) confermato istologicamente o citologicamente in base ai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come determinato dalla revisione patologica presso il sito dello studio.

Il soggetto deve aver ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia e aver fallito o non essere idoneo per alcuna terapia disponibile che dovrebbe fornire benefici clinici.

Per DLBCL, i soggetti devono aver fallito la terapia CHOP o R-CHOP e aver fallito la terapia di salvataggio incluso il trapianto di cellule staminali, o non essere candidati per queste terapie.

I soggetti con NHL a cellule B dovrebbero aver fallito la terapia anti-CD20 e la terapia a base di antracicline o non essere candidati per queste terapie.

I soggetti con linfomi indolenti devono soddisfare i criteri clinici per il trattamento. . Adeguata funzionalità ematologica e d'organo come definita dai seguenti criteri: ANC ≥ 1,0 × 109/L dopo almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita

Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L; escluse le misurazioni ottenute entro 3 giorni dalla trasfusione di piastrine. Una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L è consentita se la percentuale di cellule di linfoma nel midollo osseo è > 50%.

Emoglobina ≥ 8,0 g/dL dopo almeno 7 giorni dall'ultima trasfusione o fattore di crescita Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN). Se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un coinvolgimento epatico sottostante, AST e ALT ≤ 5 × ULN.

Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN o nessun limite in caso di malattia di Gilbert Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min;

- Criteri di inclusione per AML

LMA refrattaria recidivante e/o primaria come definito dai criteri rivisti dell'OMS 2016

- I soggetti devono avere LMA, recidiva o refrattari alla terapia precedentemente disponibile.

Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

Bilirubina sierica totale < 1,5 × ULN o nessun limite nel caso della malattia di Gilbert

AST/ALT ≤ 3 × ULN. I livelli di AST e/o ALT ≤ 5 × l'ULN possono essere accettabili per i soggetti con coinvolgimento leucemico noto del fegato dopo discussione con il Medical Monitor dello studio.

Creatinina sierica < 1,5 × ULN o CrCL ≥ 60 mL/min;

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione applicabili allo studio e alle indicazioni

Uno qualsiasi dei seguenti interventi terapeutici entro il periodo di tempo specificato prima del Giorno 1 del Ciclo 1/Giorno 1 del Ciclo di accelerazione:

Chirurgia maggiore (l'incisione chirurgica deve essere completamente guarita prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio).

Radioterapia

Presenza di una tossicità non ematologica clinicamente significativa della chemioterapia precedente che non si è risolta a ≤ Grado 1 o al basale, qualunque sia il maggiore, come determinato da CTCAE v 5.0 (Sezione 14.2), ad eccezione di alopecia, neuropatia o pigmentazione cutanea.

Trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche

Ricezione di immunosoppressione o malattia fungina attiva o malattia del trapianto contro l'ospite attiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche al giorno 1 del ciclo 1/giorno 1 del ciclo di accelerazione.

Uso corrente di un agente sperimentale che non dovrebbe essere eliminato dalla prima somministrazione del farmaco in studio o che ha dimostrato di avere effetti collaterali prolungati.

Una grave malattia o una o più condizioni mediche incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le seguenti:

Linfoma cerebrale instabile con sintomi clinici.

Leucemia attiva nota del sistema nervoso centrale (SNC). La leucemia controllata del sistema nervoso centrale è definita dall'assenza di segni clinici attivi di malattia del sistema nervoso centrale e nessuna evidenza di leucemia del sistema nervoso centrale nelle due più recenti valutazioni simultanee del liquido cerebrospinale (CSF).

Soggetti con compromissione miocardica di qualsiasi causa (ad es. cardiomiopatia, cardiopatia ischemica, disfunzione valvolare significativa, cardiopatia ipertensiva e insufficienza cardiaca congestizia) con conseguente insufficienza cardiaca secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) (Classe III o IV).

Malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o epatite B o C con cirrosi epatica.

Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio del

Anomalie gastrointestinali significative, inclusa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione per via endovenosa, ulcera peptica attiva, diarrea cronica o vomito considerati clinicamente significativi a giudizio dello sperimentatore o precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento.

Infezione attiva o incontrollata. I soggetti con un'infezione che ricevono un trattamento (trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale) possono essere inseriti nello studio ma devono essere afebbrili ed emodinamicamente stabili per ≥ 72 ore.

Prove attuali di infezione fungina invasiva (sangue o coltura tissutale); i soggetti con recente infezione fungina devono avere una successiva coltura negativa per essere idonei.

Precedente terapia con venetoclax.

Donne in gravidanza o in allattamento (compresa la cessazione dell'allattamento) o donne in età fertile che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero)

Soggetti con secondi tumori maligni attivi (non controllati, metastatici).

Soggetti che sono giudicati dallo Sperimentatore non idonei come soggetti di studio. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che dimostri un QTcF > 480 msec, ad eccezione dei soggetti con pacemaker atrioventricolare o altre condizioni (ad es., blocco di branca destra) che rendono non valida la misurazione del QT.

Anamnesi o evidenza attuale di sindrome congenita del QT lungo. Assunzione di farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT.

Somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 o induttori forti o moderati del CYP3A4

- Criteri di esclusione per AML

Eventuali precedenti agenti neoplastici sistemici entro 14 giorni o almeno 5 emivite (qualunque sia più breve) per agenti citotossici/noncitotossici.

L'idrossiurea, i fattori di crescita ematopoietici o la tretinoina (tutto acido trans-retinoico) sono consentiti per i soggetti con malattia a rapida proliferazione, fino a 24 ore prima del Giorno 1 del ciclo di accelerazione e per i primi 7 giorni del Ciclo 1 per il controllo dei blasti periferici. Una dose di citarabina (fino a 2 g/m2) è consentita per i soggetti con malattia in rapida proliferazione, fino a 48 ore prima del giorno n. 1 del ciclo di accelerazione.