Фаза 1. Первое исследование ZN-d5 в качестве отдельного агента на людях.

• Критерии включения применимы ко всем показаниям

Количество лейкоцитов (WBC) < 25 × 109/л. Циторедукция перед лечением допустима.

Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (βHCG) в сыворотке крови.

Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции в соответствии с установленным стандартом до первой дозы и в течение 90 дней после последней дозы ZN-d5.

Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1

Использование противогрибковых средств, таких как флуконазол, разрешено, за исключением позаконазола и вориконазола, которые не разрешены.

- Критерии включения для НХЛ

Гистологически или цитологически подтвержденная рецидивирующая (рецидивирующая после предшествующей терапии) или рефрактерная (отсутствие ответа на предыдущую терапию) НХЛ на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), определяемых патологическим обзором в исследовательском центре.

Субъект должен был пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии и либо потерпеть неудачу, либо не иметь права на какие-либо доступные методы лечения, которые, как ожидается, обеспечат клиническую пользу.

Для DLBCL субъекты должны были пройти неудачную терапию CHOP или R-CHOP и не пройти спасительную терапию, включая трансплантацию стволовых клеток, или не быть кандидатами на эти методы лечения.

Субъекты с В-клеточной НХЛ должны были пройти анти-CD20-терапию и терапию на основе антрациклинов или не быть кандидатами на эти методы лечения.

Субъекты с индолентными лимфомами должны соответствовать клиническим критериям для лечения. . Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими критериями: ANC ≥ 1,0 × 109/л по крайней мере через 7 дней после последней дозы фактора роста.

Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л; исключая измерения, полученные в течение 3 дней после переливания тромбоцитов. Количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л допускается, если процент клеток лимфомы в костном мозге составляет > 50%.

Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл по крайней мере через 7 дней после последнего переливания или фактора роста Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН). Если нарушения функции печени обусловлены основным поражением печени, АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН.

Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или без ограничений в случае болезни Жильбера. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин;

- Критерии включения для ПОД

Рецидивирующий и/или первично-резистентный ОМЛ согласно пересмотренным критериям ВОЗ 2016 г.

Субъекты должны иметь ОМЛ, рецидив или рефрактерность к ранее доступной терапии.

Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

Общий билирубин сыворотки < 1,5 × ВГН или без ограничений в случае болезни Жильбера

АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН. Уровни АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН могут быть приемлемыми для субъектов с известным лейкозным поражением печени после обсуждения с медицинским монитором исследования.

креатинин сыворотки < 1,5 × ВГН или CrCL ≥ 60 мл/мин;

Критерий исключения:

• Критерии исключения, применимые к исследованию, и показания

Любое из следующих лечебных вмешательств в указанные сроки до цикла 1, день 1/цикл нарастания, день 1:

Обширное хирургическое вмешательство (хирургический разрез должен полностью зажить до введения исследуемого препарата).

Радиационная терапия

Наличие клинически значимой негематологической токсичности предшествующей химиотерапии, которая не разрешилась до ≤ 1 степени или исходного уровня, в зависимости от того, что больше, согласно определению CTCAE v 5.0 (раздел 14.2), за исключением алопеции, невропатии или пигментации кожи.

Аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток

Получение иммуносупрессии или активное грибковое заболевание или активная реакция «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации стволовых клеток в цикл 1, день 1/цикл нарастания, день 1.

Текущее использование исследуемого агента, который, как ожидается, не будет очищен от первой дозы исследуемого препарата или который продемонстрировал длительные побочные эффекты.

Серьезное заболевание или состояние здоровья, включая, помимо прочего, следующее:

Нестабильная лимфома головного мозга с клиническими симптомами.

Известный активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС). Контролируемый лейкоз ЦНС определяется отсутствием активных клинических признаков заболевания ЦНС и отсутствием признаков лейкоза ЦНС при двух последних одновременных оценках спинномозговой жидкости (ЦСЖ).

Субъекты с нарушением миокарда любой причины (например, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, выраженная дисфункция клапанов, гипертоническая болезнь сердца и застойная сердечная недостаточность), приводящие к сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс III или IV).

Заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или гепатитом В или С с циррозом печени.

Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению

Значительные желудочно-кишечные аномалии, в том числе неспособность принимать пероральные лекарства, потребность в внутривенном питании, активная пептическая язва, хроническая диарея или рвота, которые, по мнению исследователя, считаются клинически значимыми, или предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание.

Активная или неконтролируемая инфекция. Субъекты с инфекцией, получающие лечение (антибиотик, противогрибковое или противовирусное лечение), могут быть включены в исследование, но они должны быть без лихорадки и гемодинамически стабильными в течение ≥ 72 часов.

Текущие данные об инвазивной грибковой инфекции (культура крови или ткани); субъекты с недавней грибковой инфекцией должны иметь последующую отрицательную культуру, чтобы иметь право на участие.

Предшествующая терапия венетоклаксом.

Беременные или кормящие женщины (включая прекращение лактации) или женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность (моча или сыворотка)

Субъекты с активными (неконтролируемыми, метастатическими) вторыми злокачественными новообразованиями.

Субъекты, которых Исследователь считает непригодными в качестве субъектов исследования. Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, демонстрирующая QTcF> 480 мс, за исключением субъектов с атриовентрикулярными водителями ритма или другими состояниями (например, блокадой правой ножки пучка Гиса), которые делают измерение QT недействительным.

История или текущие данные о врожденном синдроме удлиненного интервала QT. Прием лекарств, которые приводят к значительному удлинению интервала QT.

Введение сильных ингибиторов CYP3A4 или сильных или умеренных индукторов CYP3A4

- Критерии исключения для ПОД

Любые предшествующие системные неопластические агенты в течение 14 дней или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) для цитотоксических/нецитотоксических агентов.

Гидроксимочевина, гемопоэтические факторы роста или третиноин (все транс-ретиноевая кислота) разрешены для субъектов с быстро пролиферативным заболеванием, за 24 часа до 1-го дня цикла нарастания и в течение первых 7 дней 1-го цикла для контроля периферических бластов. Одна доза цитарабина (до 2 г/м2) разрешена для пациентов с быстро пролиферативным заболеванием не позднее, чем за 48 часов до дня № 1 цикла нарастания.