Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Egy tanulmány a Razuprotafib, egy új Tie 2 aktivátor biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére 2019-es, közepesen súlyos vagy súlyos koronavírus-betegségben (COVID-19) szenvedő kórházi betegeknél (RESCUE)

2023. június 6. frissítette: EyePoint Pharmaceuticals, Inc.

2. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, többközpontú, dóziseszkalációs és koncepció bizonyítási vizsgálat a razuprotafib biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére 2019-es, közepesen súlyos vagy súlyos koronavírus-betegségben szenvedő betegeknél (COVID- 19) (MENTÉS-tanulmány)

Ez egy 2. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, többközpontú, dóziseszkalációs és a koncepciót igazoló vizsgálat a napi háromszori szubkután adagolt razuprotafib biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére közepesen súlyos betegeknél. súlyos COVID-19-hez. A vizsgálat 1. része egy kétlépcsős dózisemelési időszak, amelyet körülbelül 60 alanyon végeztek. A 2. rész egy biztonsági és hatásossági időszak, amely az 1. részből kiválasztott razuprotafib dózisokat értékeli, és körülbelül 120 alanyon végzik el. Az alanyok razuprotafibet vagy placebót kapnak háromszor háromszor 7 napig, vagy a kórházból való elbocsátásig (vagy halálukig), és a 28. napig értékelik a biztonságot és a hatékonyságot. A razuprotafibnak a koaguláció, a gyulladás és az érrendszeri szivárgás biomarkereire gyakorolt ​​hatásait is értékelni fogják.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Megszűnt

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az 1. rész egy kétlépcsős dózisemelés volt, amely körülbelül 60 alanyra terjedt ki. Az 1. rész 1. lépése 30 alanyt, az 1. rész 2. lépése pedig 30 alanyt tartalmazott. Az 1. rész elsősorban a biztonságra összpontosított; azonban a hatékonysági adatokat is gyűjteni és elemezni kellett.

Annak ellenére, hogy az Adat-felülvizsgálati Bizottság (DRC) a vizsgálat folytatására vonatkozó ajánlást tett, az 1. rész 1. lépésének befejezése után a szponzor úgy döntött, hogy üzleti okok miatt leállítja a vizsgálatot. A toborzási kihívások és a webhely lassú beindítása késedelmet okozott a vizsgálat gyakorlati időkereten belüli befejezésében, és ez volt az elsődleges oka a vizsgálat leállításának. Az 1. rész 1. lépésének befejezése után nem vettek fel további alanyokat. Elvégezték az 1. rész 1. lépésében szereplő adatok teljes körű elemzését, amelyet ebben a jelentésben mutatunk be.

Az 1. rész, a 2. lépés és a 2. rész nem került végrehajtásra.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

31

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • California
      • Los Angeles, California, Egyesült Államok, 90033
        • University of Southern California
      • Orange, California, Egyesült Államok, 92868
        • University of California- Irvine Medical Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Egyesült Államok, 20007
        • MedStar Georgetown University Hospital
    • Idaho
      • Idaho Falls, Idaho, Egyesült Államok, 83404
        • Snake River Research
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Egyesült Államok, 55455
        • University of Minnesota
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Egyesült Államok, 45219
        • University of Cincinnati
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Egyesült Államok, 02905
        • Rhode Island Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Képes megérteni és tájékozott beleegyezést adni;
  2. Férfiak és nem terhes nők 18 éves vagy annál idősebbek a szűrés időpontjában;
  3. Laboratóriumilag igazolt aktív SARS-CoV-2 fertőzés a randomizálást megelőző 72 órában, vagy (ha a vizsgálati eredmények nem érhetők el) folyamatos SARS-CoV-2 fertőzésre utaló progresszív betegség bizonyítéka alapján;
  4. A fogamzóképes korú nőknek késznek kell lenniük arra, hogy a 28. napig teljesen tartózkodjanak, vagy beleegyezzenek egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába; és negatív vizelet terhességi tesztje legyen a szűrés során;
  5. Jelenleg kórházban van, a COVID-19 miatt standard gondozási terápiában részesül, és megfelel a közepes vagy súlyos COVID-19 kritériumainak, az alábbiak szerint: Közepes = a COVID-19-vel járó mérsékelt betegség tünetei, amelyek magukban foglalhatják az enyhe betegség bármely tünetét vagy az érzékenység hiányát. légzés erőkifejtéssel és 20 vagy nagyobb légzés/perc légzésszámmal, SpO2 >93% a szobalevegőn tengerszinten, vagy pulzusszám 90 vagy nagyobb ütés/percnél; Súlyos = súlyos szisztémás COVID-19 betegségre utaló tünetek, amelyek magukban foglalhatják a közepesen súlyos betegség bármely tünetét, a nyugalmi légszomjat vagy a légzési nehézséget, valamint a légzésszám 30 vagy annál nagyobb/perc, a pulzusszám 125 vagy nagyobb ütem /perc, vagy SpO2 >93% szobalevegőn tengerszinten vagy PaO2:FiO2 <300.

Kizárási kritériumok:

  1. Képtelenség elindítani a vizsgálati gyógyszert a randomizálást követő 12 órán belül;
  2. Fogamzóképes korú nő, aki nem képes vagy nem hajlandó lemondani a szoptatásról a 28. napig;
  3. Szisztolés vérnyomás <100 Hgmm;
  4. Sokkos állapotban van, vagy nyomástartó támogatást igényel;
  5. Légzési elégtelenség, mechanikus lélegeztetés alatt álló alanyokként; nagy áramlású orrkanülön keresztül szállított oxigént kapnak (fűtött, párásított, megerősített orrkanülön keresztül szállított oxigén >20 l/perc áramlási sebességgel, a szállított oxigén részaránya legalább 0,5), noninvazív pozitív nyomású lélegeztetés vagy extrakorporális membrán oxigenizáció ( ECMO); vagy légzési elégtelenség klinikai diagnózisa (vagyis klinikai igény az előző terápiák közül 1-re, de a megelőző terápiák nem adhatók erőforrás-korlátozás miatt);
  6. alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa;
  7. Összes bilirubin >2 × ULN;
  8. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség <30 ml/perc vagy hemodialízisben vagy hemofiltrációban részesül;
  9. A haldokló alany a kezelő klinikai csoport véleménye szerint várhatóan nem éli túl a 24 órát;
  10. Bármilyen egyidejű súlyos egészségügyi állapot (pl. aktív rosszindulatú daganatok kemoterápia során, szervátültetés után, végstádiumú pangásos szívelégtelenség), vagy valószínűleg nem reagál a kezelésre;
  11. Döntés az életfenntartó kezelés visszatartásáról; Megjegyzés: Szívleállás esetén a kardiopulmonális újraélesztés megtagadására vonatkozó döntés nem felel meg ennek a kizárási feltételnek.
  12. Citokróm P450 (CYP) 2C8 szubsztrátok (pl. repaglinid, paklitaxel vagy cerivasztatin) vagy CYP3A4 szubsztrátok (pl. amlodipin, budezonid, dazabuvir, enzalutamid, imatinib, lopinavir, loperamid, szilícium-montelukas, midattelukas) vagy szakinavir, midattelukas használata
  13. CYP2C8 inhibitorok (pl. gemfibrozil, fluvoxamin vagy ketokonazol) alkalmazása;
  14. Részvétel egy másik vizsgálati vizsgálatban a jelen vizsgálat során az utolsó látogatásig (28. nap); vagy
  15. Korábbi randomizálás ebben a tanulmányban.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
  • Maszkolás: Hármas

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Placebo Comparator: Placebo
Placebo Comparator
Drog: Placebo szubkután oldat
A megfelelő vivőanyaggal kontrollált placebo oldatot naponta háromszor (Q8H) szubkután adják be 7 napon keresztül
Más nevek:
  • Placebo komparátor
Kísérleti: Razuprotafib 10 mg
Aktív összehasonlító
Drog: Razuprotafib szubkután oldat
A Razuprotafib szubkután oldat legfeljebb 3 napi adagját fogják értékelni. Az adagokat naponta háromszor szubkután kell beadni (Q8H) 7 napon keresztül.
Más nevek:
  • Razuprotafib 10 mg és 20 mg oldat
Kísérleti: Razuprotafib 20 mg
Aktív összehasonlító
Drog: Razuprotafib szubkután oldat
A Razuprotafib szubkután oldat legfeljebb 3 napi adagját fogják értékelni. Az adagokat naponta háromszor szubkután kell beadni (Q8H) 7 napon keresztül.
Más nevek:
  • Razuprotafib 10 mg és 20 mg oldat

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Azon alanyok száma és százaléka, akik a 7. és a 28. nap előtt éltek és légzési elégtelenségtől mentesek voltak
Időkeret: Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
Az összes eredményt leíró módon összegeztük a kezelési ágonként, és arányokban fejeztük ki, a válaszarányok és a p-értékek közötti különbség megfelelő 95%-os CI-jével együtt Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) alkalmazásával. A 95%-os CI-t a normál közelítési módszerrel kell megszerkeszteni. A légzési elégtelenséget az invazív gépi lélegeztetés alatt álló alanyokként határozták meg; nagy átfolyású orrkanül által szállított oxigént kapott (fűtött, párásított, megerősített orrkanülön keresztül szállított oxigén >20L/perc áramlási sebességgel, a szállított oxigén részaránya ≥0,5) noninvazív pozitív nyomású lélegeztetés vagy extracorporalis membrán oxigenizáció; vagy légzési elégtelenség klinikai diagnózisa volt (azaz az előző terápiák közül 1 klinikai igénye, de a megelőző terápiák nem adhatók az erőforrások korlátozása miatt). Azok az alanyok, akik a vizsgálat időpontja előtt haltak meg (7. vagy 28. nap) a legrosszabb eredmény alapján számították ki.
Alaphelyzet a 7. és a 28. napig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A D-Dimer alapvonalhoz viszonyított átlagos változásának összefoglalása a 7. és 28. napon
Időkeret: 7. és 28. napon
Átlagos változás a kiindulási értékhez képest a vaszkuláris szivárgás és gyulladás szisztémás biomarkereiben (azaz a D-dimerben) a 7. és 28. napon a teljes elemzési készletben
7. és 28. napon
A C-reaktív fehérje (CRP) kiindulási értékéhez viszonyított változásának összefoglalása a 7. és 28. napon
Időkeret: 7. és 28. napon
Változás a kiindulási értékhez képest a vaszkuláris szivárgás és gyulladás szisztémás biomarkereiben (pl. CRP) a 7. és 28. napon a teljes elemzési készletben
7. és 28. napon
Azon résztvevők száma, akik legalább 2 kategóriával javultak a NIAID 8 pontos ordinális skálán az alapvonaltól a 7. napig és az alapvonaltól a 28. napig
Időkeret: az alapvonaltól a 7. napig és az alapvonaltól a 28. napig
Azon résztvevők arányának elemzése, akik több mint 2 kategóriával javultak a NIAID 8-pontos skálán az alapvonaltól a 7. napig. % = 100 x n/N', ahol N' = azon résztvevők száma, akiknél az alapvonalon nem hiányzó érték és a meghatározott kiindulópont utáni látogatás. A kiindulási érték a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti utolsó mérés.
az alapvonaltól a 7. napig és az alapvonaltól a 28. napig
A 7. és 28. nap előtt kibocsátott és légzési elégtelenségtől mentes résztvevők száma
Időkeret: 7. és 28. nap
A 7. és 28. napon hazabocsátott és légzési elégtelenségtől mentes résztvevők számát a kezelési ágon és az egyesített razuprotafib (10 és 20 mg) csoportonként összegezték.
7. és 28. nap
Élő és invazív mechanikus lélegeztetést nem igénylő résztvevők száma
Időkeret: Alaphelyzet a 28. napig
Élő és invazív mechanikus lélegeztetést nem igénylő résztvevők számának elemzése a teljes elemzési készletben a 28. napig
Alaphelyzet a 28. napig
A 6-os, 7-es vagy 8-as fokozat elérésének ideje a NIAID 8-pontos ordinális skálán
Időkeret: A szűréstől a vizsgálat végéig (legfeljebb 28 napig)
A résztvevők klinikai állapotát a vizsgálati gyógyszer minden adagja előtt 1 órával értékelték, a NIAID 8 pontos ordinális skála segítségével a 28. napig. A kezelési időszak után a klinikai állapotot naponta egyszer értékelik a 18. napig, kivéve, ha elbocsátják. Ha az alanyt a 28. nap előtt élve hazaengedték, a klinikai állapotot csak a kezelés utáni megfigyelési időszak telefonos vizitjein értékelték. 6. fokozat=kórházba került, nem igényel oxigént és már nem igényel folyamatos orvosi ellátást; 7. fokozat = nincs kórházban, korlátozott tevékenység és/vagy otthoni oxigénre van szükség; és 8. fokozat = nincs kórházban, nincs tevékenységi korlátozás.
A szűréstől a vizsgálat végéig (legfeljebb 28 napig)
A PaO2:FiO2 arány változása az alapértékről a 7. napra és a kiindulási érték a 28. napra
Időkeret: Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
A PaO2:FiO2 arány változásának elemzése a kiindulási értékről a 7. napra (vagy elbocsátásra) és a kiindulási értékre a 28. napra (vagy elbocsátásra) a kezelni szándékozott populációban. Az alapvonalat a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtti utolsó mérésként határoztuk meg. A PaO2;FiO2 arány alapértékét nem adták meg az összevont Razuprotafib csoportra vonatkozóan.
Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
A kórházi kezelés időtartama, és nem igényel invazív mechanikus lélegeztetést az alaphelyzettől a 7. és a 28. napig (vagy halálig)
Időkeret: Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
Az invazív gépi lélegeztetést nem igénylő kórházi kezelés időtartamának elemzése a kiindulási állapottól a 7. és a 28. napig a kezelni szándékozott populációban. Megjegyzés: Az elemzett résztvevők teljes száma az egyes kezelési csoportokban az ITT-populációban részt vevők teljes számát jelenti. A kiindulási állapottól számított átlagos napok számának összegzése csak azokat a résztvevőket tartalmazza, akiknek rendelkezésre állnak adatok. Az alapvonalat a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtti utolsó mérésként határoztuk meg. A kiindulási értékeket nem adták meg. A kórházi tartózkodás hosszába bele kellett számítani az összes olyan napot, amikor a résztvevő kórházba került. Azon résztvevők esetében, akiket elbocsátottak és visszavittek a kórházba, a kórházi kezelés időtartamába bele kellett számítani a visszafogadást követő napokat is. A kórházi napokat 24 órás periódusokban számolták; minden résznapot egész napnak számoltunk.
Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
A kórházi kezelés időtartama a kiindulási állapottól a 7. napig és a 28. napig (vagy halálig)
Időkeret: Az alapvonaltól a 7. vagy a 28. napig (vagy a halálig)
A kórházi kezelés időtartamának elemzése a kiindulási állapottól a 7. napig és a 28. napig (vagy halálig) a kezelni szándékozott populációban. Az alapvonalat a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtti utolsó mérésként határoztuk meg. Az alapértékeket nem közölték. A kórházi tartózkodás hosszába bele kellett számítani mindazokat a napokat, amikor a résztvevő kórházba került. Azon résztvevők esetében, akiket elbocsátottak és visszavittek a kórházba, a kórházi kezelés időtartamába bele kellett számítani a visszafogadást követő napokat is. A kórházi napokat 24 órás periódusokban számolták; minden résznapot egész napnak számoltunk.
Az alapvonaltól a 7. vagy a 28. napig (vagy a halálig)
Azon résztvevők száma, akik 2 vagy annál nagyobb kategóriával rosszabbodtak a NIAID 8 pontos ordinális skálán az alapvonaltól a 7. és a 28. napig
Időkeret: Az alapvonaltól a 7. és a 28. napig
Azon résztvevők számának elemzése, akik >= 2 kategóriával rosszabbodtak a NIAID 8 pontos sorszámskálán az alapvonaltól a 7. napig a teljes elemzési populációban. % = 100 x n/N', ahol N' = azoknak a résztvevőknek a száma, akiknek értékei nem hiányoznak az alapvonalon és a meghatározott kiindulási látogatás után. Azokat a résztvevőket, akik a 7. vagy a 28. nap előtt haltak meg, 1-esnek számították.
Az alapvonaltól a 7. és a 28. napig
Résztvevők száma a NIAID 8 pontos ordinális skála egyes kategóriáiban a 7. és a 28. napon
Időkeret: Alapállapot, 7. és 28. nap

Az alanyok számának és százalékos arányának összegzése az egyes kategóriákban (azaz 1-től 8-ig) a NIAID 8-pontos ordinális skála alapvonalon, a 7. és a 28. napon. A NIAID 8 fokozatú rendes skála a következő fokozatokat tartalmazza:

  1. Halál;
  2. Kórházi kezelés, invazív gépi lélegeztetés vagy extracorporalis membrán oxigenizáció (ECMO);
  3. Kórházi kezelés, non-invazív lélegeztetés vagy nagy áramlású oxigénes eszközök;
  4. Kórházi kezelés, kiegészítő oxigén szükséges;
  5. Kórházi kezelés, nem igényel oxigénpótlást – folyamatos orvosi ellátást igényel (COVID-19-hez kapcsolódó vagy egyéb);
  6. Kórházi ellátás, nem igényel kiegészítő oxigént – már nem igényel folyamatos orvosi ellátást;
  7. Nem került kórházba, korlátozott tevékenység és/vagy otthoni oxigén szükséges; és
  8. Nincs kórházban, nincs korlátozás a tevékenységekre.
Alapállapot, 7. és 28. nap
Azon résztvevők száma és százalékos aránya, akik a 7. és a 28. napon minden ok miatti halálozást tapasztaltak
Időkeret: Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
Azon résztvevők számának és százalékos arányának elemzése, akik a teljes elemzési készlet 7. és 28. napján minden ok miatti halálozást tapasztaltak
Alaphelyzet a 7. és a 28. napig
Azon résztvevők száma, akik 2 kategóriával nagyobb vagy egyenlő mértékben javultak a NIAID 8 pontos ordinális skálán az alapvonaltól a 7. és a 28. napig
Időkeret: Alaphelyzet a 7. és a 28. napra
Azon résztvevők számának elemzése, akik >= 2 kategóriával javultak a NIAID 8-pontos skálán az alapvonaltól a 7. napig és a 28. napig a teljes elemzési halmazban.% = 100 x n/N', ahol N' = nem szenvedő résztvevők száma -hiányzó értékek az alapvonalon és a megadott utáni kiindulási látogatáson. Azokat a résztvevőket, akik a 7. vagy a 28. nap előtt haltak meg, 1-esnek számították.
Alaphelyzet a 7. és a 28. napra
Ideje visszatérni a prehospitalizációs oxigénigényhez
Időkeret: legfeljebb 28 napig
A kezelés előtti populációban a prehospitalizációhoz való visszatérésig eltelt idő összefoglalása
legfeljebb 28 napig

Egyéb eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A Razuprotafib plazmakoncentrációjának összefoglalása
Időkeret: razuprotafib plazmakoncentrációi az adagolás után 30 és 90 perccel az 1. és 6. napon
A razuprotafib plazmakoncentrációinak összefoglalása a farmakokinetikai populációban az 1. és 6. napon gyűjtött mintákhoz. Az összes eredményt kezelési csoportonként leíró módon összegeztük.
razuprotafib plazmakoncentrációi az adagolás után 30 és 90 perccel az 1. és 6. napon

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

EyePoint Pharmaceuticals, Inc.

Együttműködők

Medical Technology Enterprise Consortium (MTEC)

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2020. október 21.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2021. február 26.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2021. február 26.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2020. augusztus 7.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2020. augusztus 11.

Első közzététel (Tényleges)

2020. augusztus 13.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. június 8.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. június 6.

Utolsó ellenőrzés

2023. június 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • AKB-9778-CI-6001

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel