A Venetoclax, CC-486 és Obinutuzumab dózis-kereső és hatékonysági vizsgálata follikuláris limfómában

BELÉPÉSI KRITÉRIUMOK

A résztvevők akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. Férfi és női résztvevők, akik legalább 18 évesek, és az Egészségügyi Világszervezet 2017-es kritériumai szerint 1-3a fokozatú follikuláris limfóma orvosilag megerősített diagnózisa van. Előzetes szövet- vagy csontvelő-biopszia használható a diagnózis megerősítésére, ha a terápia megkezdését követő 90 napon belül begyűjtik.
2. Kezelésben nem részesült (soha nem részesült kezelésben a rákos megbetegedésre), vagy ha kezelésben részesült, akkor kevesebb, mint két korábbi sorozatban kapott CD20-ellenes monoterápiát, amely összesen 16 vagy annál kevesebb adagból állt.
3. II-IV. stádiumú betegséggel kell rendelkeznie a PET-képalkotás szűrésekor mérhető betegséggel, a Luganói Osztályozás szerint. A mérhető betegség legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább két dimenzióban pontosan mérhető, és számszerűsíthető aviditása (olyan daganat, amely antitesteket tartalmaz, amelyek nagyobb sebességgel/stabilitással kötődnek egy antigénhez) az F-fluor-dezoxiglükózzal szemben (más néven " FDG" - egy glükóz analóg, amely magas lehet a rákos daganatokban). A legkisebb méretnek >15 mm-nek kell lennie a leghosszabb átmérőben, és >10 mm-nek a rövid tengelyen.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza 2 vagy kevesebb, a B. függelékben meghatározottak szerint. A teljesítmény állapotát a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül értékelni kell.
5. Világos módnak kell lennie annak jelzésére, hogy kezelésre van szüksége, akár a Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kezelési kritériumai közül egy vagy több teljesítésével (Brice et al. 1997), rákkal összefüggő fájdalom fennállása vagy egyéb kontrollálhatatlan tünetek. A vizsgálatban részt vehet az a vizsgálati résztvevő is, akinek kezelési igénye a betegség progressziójának üteme/egyéb klinikai kritériuma alapján az elsődleges onkológus megítélésével alátámasztható. A vizsgálatban résztvevőknek dokumentáltnak kell lenniük a betegség progressziójával.
6. Az elsődleges onkológus megítélése szerint nem lehet jelölt a standard kemoimmunterápiára VAGY a standard kemoimmunterápiát megbeszélték az elsődleges onkológussal, és a résztvevő elutasította.
7. Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy fogamzásgátlást használ a vizsgálat kezelési időszaka alatt, és legalább 90 napig az utolsó venetoclax adag vagy 18 hónapig az utolsó obinutuzumab adag után, attól függően, hogy melyik a hosszabb, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban. . Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig az utolsó obinutuzumab adag beadása után, hogy elkerüljék az embrió feltárását.

8. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   • Nem fogamzóképes nő
   • Fogamzóképes korú nő, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 30 napig az utolsó venetoklax adag beadása után, vagy 18 hónapig az utolsó obinutuzumab adag után, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
   • Ha a résztvevők fogamzóképes korban lévő nők, a kezelés megkezdését követő 72 órán belül negatív terhességi tesztet kell mutatniuk.
9. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
10. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel, amelyet a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül klinikai laboratóriumi értékek igazolnak.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Fogamzóképes korú nő, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a kezelés kijelölése előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Megjegyzés: Abban az esetben, ha a szűrő terhességi teszt és a vizsgálati kezelés első dózisa között 72 óra telt el, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és ennek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
2. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt kapott bármilyen korábbi szisztémás terápiát, kivéve az anti-CD20 monoklonális antitestet vagy sugárkezelést. Az alanyok nem kaphattak előzetesen anti-CD20 monoklonális antitest terápiát a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
3. Ismert túlérzékenység vagy allergia bármely vizsgált gyógyszerrel, xantin-oxidáz inhibitorokkal és/vagy rasburikázzal, mannittal, egérkészítményekkel vagy a gyógyszerkészítmények bármely összetevőjével szemben.
4. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció a kórtörténetben humanizált vagy egér monoklonális antitestekkel szemben.

5. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a vizsgálatnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, például:

   • Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében bazális vagy laphámsejtes karcinóma, 1. stádiumú bőrmelanóma vagy in situ méhnyak karcinóma szerepel.
   • Kizárásra kerülnek azok a résztvevők is, akiknél olyan rosszindulatú daganatot szenvedtek, amelyet pusztán műtéttel kezeltek azzal a céllal, hogy a résztvevőt meggyógyítsák. A vizsgálatot vezető orvos döntése szerint a felvételt megelőzően 2 éven át kezelés nélkül dokumentált remisszióban lévő egyének bevonhatók.
6. Orvosi/klinikai bizonyítékokkal rendelkezik az agresszív limfóma altípussá való átalakulásáról, beleértve a 3b fokozatú follikuláris limfómát.

7. A következő szereket kapta a venetoclax első adagját megelőző 7 napon belül:

   • Szteroidterápia daganatellenes szándékra
   • Erős vagy mérsékelt citokróm P450 3A (rövidítve "CYP3A" inhibitor).
   • CYP3A induktorok
   • Grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcs fogyasztása a venetoklax első adagját megelőző 3 napon belül
   • P-glikoprotein (P-gp) inhibitorok vagy szűk terápiás indexű P-gp szubsztrátok
8. Jelentős, ellenőrizetlen betegségek bizonyítéka, amelyek befolyásolhatják a résztvevő képességét a vizsgálatban/protokollban vagy az eredmények értelmezésében betöltött szerepük betöltésére, vagy amelyek növelhetik a résztvevő kockázatát, beleértve a kemoterápia alkalmazását kizáró vesebetegséget vagy tüdőbetegséget (beleértve az obstruktív tüdőbetegséget is) és az anamnézisben szereplő bronchospasmus).
9. Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való beiratkozáskor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum kúra befejezésével kapcsolatban ) az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül. A kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzés (a fertőzéssel kapcsolatos, folyamatos jelek/tünetek, amelyek a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére nem javulnak) a vizsgálatból kizárást eredményeznek. . Óvatosan kell eljárni, amikor a vizsgálati gyógyszerek bármelyikének alkalmazását mérlegelik olyan résztvevőknél, akiknek a kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek.
10. Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy cirrózist.
11. A hepatitis B vírus (HBV), a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy a hepatitis C (HCV) antitest pozitív teszteredményei. A HCV-antitestre pozitív résztvevőknek polimeráz láncreakcióval (PCR) negatívnak kell lenniük a HCV-re, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre. Okkult vagy korábban HBV fertőzésben szenvedő résztvevők (pozitív teljes hepatitis B core antitest [HBcAb] és negatív HBsAg) bevonhatók, ha a HBV DNS nem mutatható ki. Ezeknek a résztvevőknek hajlandónak kell lenniük a havi HBV DNS-vizsgálatra.
12. Élő vírus elleni vakcinák kézhezvétele a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül
13. Felszívódási zavar szindróma, nagyszámú tabletta lenyelésének képtelensége vagy egyéb olyan állapot, amely kizárja az enterális adagolást.
14. A kórelőzményben progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) vagy ismert korábbi John Cunningham (JC) vírusfertőzés szerepel.
15. Jelentős aktív szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, beleértve a New York Heart Association 4. osztályú szívelégtelenséget, instabil anginát vagy miokardiális infarktust.