Un estudio de búsqueda de dosis y eficacia de Venetoclax, CC-486 y Obinutuzumab en el linfoma folicular

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Participantes masculinos y femeninos que tengan al menos 18 años de edad con un diagnóstico médico confirmado de linfoma folicular de grado 1-3a según los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 2017. Se puede usar una biopsia previa de tejido o médula ósea para confirmar el diagnóstico si se recolecta dentro de los 90 días posteriores al inicio de la terapia.
2. Sin tratamiento previo (nunca ha recibido tratamiento para su cáncer) o si ha recibido tratamiento, ha recibido menos de dos líneas previas de monoterapia anti-CD20 que consisten en un total de 16 o menos dosis.
3. Debe tener enfermedad en estadio II-IV en la exploración de imágenes PET con enfermedad medible, según la clasificación de Lugano. La enfermedad medible se definirá como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos dos dimensiones y una avidez cuantificable (un tumor que contiene anticuerpos que tienen una mayor tasa/estabilidad de unión con un antígeno) a la F-fluorodesoxiglucosa (también conocida como " FDG" - un análogo de glucosa que puede ser alto en tumores cancerosos). La medida mínima debe ser >15 mm en el diámetro mayor por >10 mm en el eje corto.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos, según se define en el Apéndice B. El estado funcional debe evaluarse dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento.
5. Debe haber una manera clara de indicar que necesita tratamiento, ya sea cumpliendo uno o más de los criterios de tratamiento del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) (Brice et al. 1997), la existencia de dolor relacionado con el cáncer o otros síntomas incontrolables. Los participantes del estudio cuya necesidad de tratamiento pueda ser respaldada por el juicio de un oncólogo primario en función del ritmo de progresión de su enfermedad/otros criterios clínicos también son elegibles para el estudio. Los participantes del estudio deben tener una progresión documentada de la enfermedad.
6. No ser un candidato para la quimioinmunoterapia de atención estándar a juicio del oncólogo primario O la quimioinmunoterapia estándar se discutió con el oncólogo primario y el participante la rechazó.
7. Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento de este estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo, y abstenerse de donar esperma durante este período. . Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab para evitar exponer el embrión.

8. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • Ella no es una mujer en edad fértil.
   • Es una mujer en edad fértil que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo.
   • Las participantes deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento si son mujeres en edad fértil.
9. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
10. Tener una función orgánica adecuada que pueda confirmarse mediante valores de laboratorio clínico dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Una mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Nota: En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.
2. Ha recibido cualquier tratamiento sistémico previo que no sea anticuerpo monoclonal anti-CD20 o radioterapia antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos no deben haber recibido una dosis previa de terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
3. Hipersensibilidad conocida o alergia a cualquiera de los fármacos del estudio, inhibidores de la xantina oxidasa y/o rasburicasa, manitol, productos murinos o cualquier componente de las formulaciones de fármacos.
4. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos.

5. Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del estudio o la interpretación de los resultados, tales como:

   • Las participantes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas o melanoma de piel en estadio 1 o carcinoma in situ del cuello uterino son elegibles.
   • También se excluirán los participantes con una neoplasia maligna que haya sido tratada solo con cirugía con la intención de curar al participante. Las personas en remisión documentada sin tratamiento durante 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del médico que dirige el estudio.
6. Tiene evidencia médica/clínica de transformación a un subtipo de linfoma agresivo, incluido el linfoma folicular de grado 3b.

7. Ha recibido los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax:

   • Terapia con esteroides con intención antineoplásica
   • Un inhibidor fuerte o moderado del citocromo P450 3A (abreviado como "CYP3A").
   • Inductores de CYP3A
   • Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax
   • Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) o sustratos de P-gp de índice terapéutico estrecho
8. Evidencia de enfermedades significativas no controladas que podrían afectar la capacidad del participante para cumplir con su función en el estudio/protocolo o la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el participante, incluida la enfermedad renal que impediría la administración de quimioterapia o la enfermedad pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva). y antecedentes de broncoespasmo).
9. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas previas al ciclo 1, día 1. La infección micótica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento) dará lugar a la exclusión del estudio . Se debe tener precaución al considerar el uso de cualquiera de los medicamentos del estudio en participantes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas.
10. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis.
11. Presencia de resultados positivos de la prueba para el virus de la hepatitis B (VHB), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC). Los participantes con anticuerpos contra el VHC positivos deben tener resultados negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio. Los participantes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpo central de la hepatitis B total [HBcAb] positivo y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos participantes deben estar dispuestos a someterse a pruebas mensuales de ADN del VHB.
12. Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Síndrome de malabsorción, incapacidad para tragar una gran cantidad de comprimidos u otra afección que impida la vía de administración enteral.
14. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) o infección previa conocida con el virus John Cunningham (JC).
15. Enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, incluida la insuficiencia cardíaca de clase 4 de la New York Heart Association, la angina inestable o el infarto de miocardio.