Uno studio di determinazione della dose e di efficacia di Venetoclax, CC-486 e Obinutuzumab nel linfoma follicolare

CRITERIO DI INCLUSIONE

I partecipanti possono essere inclusi nello studio se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Partecipanti di sesso maschile e femminile che hanno almeno 18 anni con una diagnosi confermata dal punto di vista medico di linfoma follicolare di grado 1-3a secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2017. Una precedente biopsia del tessuto o del midollo osseo può essere utilizzata per confermare la diagnosi se prelevata entro 90 giorni dall'inizio della terapia.
2. Naive al trattamento (non hai mai ricevuto un trattamento per il tuo cancro) o se hai ricevuto un trattamento, hai ricevuto meno di due linee precedenti di monoterapia anti-CD20 per un totale di 16 o meno dosi.
3. Deve avere la malattia in stadio II-IV allo screening PET con malattia misurabile, secondo la classificazione di Lugano. La malattia misurabile sarà definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni e avidità quantificabile (un tumore contenente anticorpi che hanno un tasso/stabilità più elevato di legame con un antigene) all'F-fluorodesossiglucosio (noto anche come " FDG" - un analogo del glucosio che può essere elevato nei tumori cancerosi). La misura minima deve essere >15 mm nel diametro più lungo per >10 mm nell'asse corto.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2 come definito nell'Appendice B. Il performance status deve essere valutato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
5. Ci deve essere un modo chiaro per indicare che hai bisogno di un trattamento, soddisfacendo uno o più dei criteri per il trattamento del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) (Brice et al. 1997), l'esistenza di dolore correlato al cancro o altri sintomi incontrollabili. Anche i partecipanti allo studio la cui necessità di trattamento può essere supportata dal giudizio di un oncologo primario in base al ritmo della progressione della loro malattia/altri criteri clinici sono ammissibili allo studio. I partecipanti allo studio devono avere una progressione documentata della malattia.
6. Non essere un candidato per la chemioimmunoterapia standard a giudizio dell'oncologo primario OPPURE la chemioimmunoterapia standard è stata discussa con l'oncologo primario e rifiutata dal partecipante.
7. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento di questo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia più lungo, e astenersi dal donare sperma durante questo periodo . Con partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per evitare di esporre l'embrione.

8. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non è una donna in età fertile
   • È una donna in età fertile che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
   • I partecipanti devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento se sono donne in età fertile.
9. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
10. Avere un'adeguata funzionalità degli organi che può essere confermata dai valori clinici di laboratorio entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.

CRITERI DI ESCLUSIONE

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. A una donna in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.
2. - Ha ricevuto una precedente terapia sistemica diversa dall'anticorpo monoclonale anti-CD20 o dalla radioterapia prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti non devono aver ricevuto una precedente dose di terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
3. Ipersensibilità o allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inibitori della xantina ossidasi e/o rasburicase, mannitolo, prodotti murini o qualsiasi componente delle formulazioni farmacologiche.
4. Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini.

5. Anamnesi di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la compliance allo studio o l'interpretazione dei risultati come:

   • Sono ammissibili i partecipanti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose o melanoma in stadio 1 della pelle o carcinoma in situ della cervice.
   • Saranno esclusi anche i partecipanti con un tumore maligno che è stato trattato con la sola chirurgia con l'intento di curare il partecipante. Gli individui in remissione documentata senza trattamento per 2 anni prima dell'arruolamento possono essere inclusi a discrezione del medico che conduce lo studio.
6. Presenta evidenza medica/clinica di trasformazione in un sottotipo di linfoma aggressivo, compreso il linfoma follicolare di grado 3b.

7. Ha ricevuto i seguenti agenti nei 7 giorni precedenti la prima dose di venetoclax:

   • Terapia steroidea ad intento antineoplastico
   • Un citocromo P450 3A forte o moderato (abbreviato come inibitore "CYP3A").
   • induttori del CYP3A
   • Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax
   • Inibitori della glicoproteina P (P-gp) o substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto
8. Evidenza di malattie significative e non controllate che potrebbero influenzare la capacità del partecipante di svolgere il proprio ruolo nello studio/protocollo o nell'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il partecipante, inclusa la malattia renale che precluderebbe la somministrazione della chemioterapia o la malattia polmonare (inclusa la malattia polmonare ostruttiva e storia di broncospasmo).
9. Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. Infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento) comporterà l'esclusione dallo studio . Si deve usare cautela quando si considera l'uso di uno qualsiasi dei farmaci in studio nei partecipanti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche.
10. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi.
11. Presenza di risultati positivi al test per il virus dell'epatite B (HBV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C (HCV). I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per poter partecipare allo studio. I partecipanti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile. Questi partecipanti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test HBV DNA.
12. Ricezione di vaccini con virus vivi entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
13. Sindrome da malassorbimento, incapacità di deglutire un gran numero di pillole o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
14. Una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o precedente infezione nota con il virus John Cunningham (JC).
15. - Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti, inclusa insufficienza cardiaca di classe 4 della New York Heart Association, angina instabile o infarto del miocardio.