Eine Dosisfindungs- und Wirksamkeitsstudie von Venetoclax, CC-486 und Obinutuzumab bei follikulärem Lymphom

EINSCHLUSSKRITERIEN

Die Teilnehmer können in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Männliche und weibliche Teilnehmer, die mindestens 18 Jahre alt sind und eine medizinisch bestätigte Diagnose eines follikulären Lymphoms Grad 1-3a gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation von 2017 haben. Eine vorherige Gewebe- oder Knochenmarkbiopsie kann zur Bestätigung der Diagnose verwendet werden, wenn sie innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Therapie entnommen wird.
2. Behandlungsnaiv (Ihre Krebserkrankung wurde noch nie behandelt) oder wenn Sie eine Behandlung erhalten haben, Sie weniger als zwei vorherige Linien einer Anti-CD20-Monotherapie erhalten haben, die aus insgesamt 16 oder weniger Dosen bestanden.
3. Muss beim Screening einer PET-Bildgebung mit messbarer Krankheit gemäß Lugano-Klassifikation eine Krankheit im Stadium II-IV haben. Eine messbare Erkrankung wird definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens zwei Dimensionen genau gemessen werden kann, und eine quantifizierbare Avidität (ein Tumor, der Antikörper enthält, die eine höhere Rate/Stabilität der Bindung an ein Antigen aufweisen) gegenüber F-Fluordeoxyglucose (auch bekannt als „ FDG“ – ein Glucose-Analogon, das in Krebstumoren hoch sein kann). Das Mindestmaß muss >15 mm im längsten Durchmesser und >10 mm in der kurzen Achse betragen.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger, wie in Anhang B definiert. Der Leistungsstatus muss innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn bewertet werden.
5. Es muss eine klare Möglichkeit geben, anzuzeigen, dass Sie eine Behandlung benötigen, entweder durch Erfüllung eines oder mehrerer Kriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) für eine Behandlung (Brice et al. 1997), das Vorhandensein von krebsbedingten Schmerzen oder andere unkontrollierbare Symptome. Studienteilnehmer, deren Behandlungsbedarf durch das Urteil eines primären Onkologen basierend auf dem Tempo ihrer Krankheitsprogression / anderen klinischen Kriterien gestützt werden kann, sind ebenfalls für die Studie geeignet. Die Studienteilnehmer müssen einen dokumentierten Krankheitsverlauf aufweisen.
6. Kein Kandidat für eine Standard-Chemoimmuntherapie nach Einschätzung des primären Onkologen ODER eine Standard-Chemoimmuntherapie wurde mit dem primären Onkologen besprochen und vom Teilnehmer abgelehnt.
7. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums dieser Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten . Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.

8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Sie ist keine Frau im gebärfähigen Alter
   • Sie ist eine Frau im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis zu befolgen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
   • Die Teilnehmer müssen innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie Frauen im gebärfähigen Alter sind.
9. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
10. Eine angemessene Organfunktion haben, die durch klinische Laborwerte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung bestätigt werden kann.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. A eine Frau im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlungszuteilung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.
2. Hat vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine andere systemische Therapie als den monoklonalen Anti-CD20-Antikörper oder eine Strahlentherapie erhalten. Die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation keine vorherige Dosis einer Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten haben.
3. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente, Xanthinoxidase-Inhibitoren und/oder Rasburicase, Mannitol, murine Produkte oder irgendwelche Bestandteile der Arzneimittelformulierungen.
4. Vorgeschichte einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.

5. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Compliance mit der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, wie z. B.:

   • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder Melanomen im Stadium 1 der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt.
   • Teilnehmer mit einer bösartigen Erkrankung, die nur mit der Absicht, den Teilnehmer zu heilen, chirurgisch behandelt wurden, werden ebenfalls ausgeschlossen. Personen in dokumentierter Remission ohne Behandlung für 2 Jahre vor der Einschreibung können nach Ermessen des die Studie leitenden Arztes eingeschlossen werden.
6. Hat medizinische/klinische Beweise für eine Transformation zu einem aggressiven Lymphom-Subtyp, einschließlich follikulärem Lymphom Grad 3b.

7. Hat die folgenden Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Venetoclax erhalten:

   • Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke
   • Ein starker oder mäßiger Cytochrom P450 3A (abgekürzt als „CYP3A“-Hemmer).
   • CYP3A-Induktoren
   • Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis
   • P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite
8. Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Krankheiten, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, seine Rolle in der Studie/dem Protokoll oder der Interpretation der Ergebnisse zu erfüllen, oder die das Risiko für den Teilnehmer erhöhen könnten, einschließlich Nierenerkrankungen, die eine Chemotherapie-Verabreichung ausschließen würden, oder Lungenerkrankungen (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankungen). und Geschichte des Bronchospasmus).
9. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Eine unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung) führt zum Ausschluss aus der Studie . Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung eines der Studienmedikamente bei Teilnehmern mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte in Betracht gezogen wird.
10. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
11. Vorhandensein positiver Testergebnisse für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-C- (HCV-) Antikörper. Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen. Teilnehmer mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Teilnehmer müssen bereit sein, sich einem monatlichen HBV-DNA-Test zu unterziehen.
12. Erhalt von Lebendvirus-Impfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
13. Malabsorptionssyndrom, Unfähigkeit, eine große Anzahl von Pillen zu schlucken, oder ein anderer Zustand, der eine enterale Verabreichung ausschließt.
14. Eine Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) oder bekannter früherer Infektion mit dem John Cunningham (JC)-Virus.
15. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Herzinsuffizienz der Klasse 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt.