Az irinotekán liposzóma injekciós vizsgálata előrehaladott emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

Minden beteg 1.18 és 75 év közötti nő.

2.Szövettanilag vagy citológiailag igazolt emlőrák.

3.Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint.

4. Az utolsó daganatellenes kezelés vége és az irinotekán liposzóma injekció első beadása közötti időintervallum az alábbiak szerint korlátozott:

(1) Több mint 6 hét nitrozoureák (például karmusztin, lomusztin stb.) vagy mitomicin C esetében.

(2) Több mint 3 hét citotoxikus kemoterápiás szerek, immunterápia, például PD-1/PD-L1 és bioterápia esetén.

(3) Több mint 2 hét (öt felezési idő, amelyik hosszabb) orális fluorouracil, orális kis molekulájú célzott gyógyszerek és endokrin terápia esetén.

(4) Több mint 2 hét sugárterápia esetén. (5) Több mint 2 hét a hagyományos kínai orvoslásban daganatellenes javallatokkal.

5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota 0-tól 2-ig.

6. Várható élettartam >3 hónap.

7. A beteg nem részesülhet vérátömlesztésben vagy támogató kezelésben (pl. EPO, G-CSF vagy mások) a kezdő adag előtt 14 napon belül, és a laboratóriumi vizsgálatnak meg kell felelnie a következő kritériumoknak: neutrofilszám ≥1,5×10^9/l thrombocytaszám ≥100×10^9/l hemoglobin ≥90 g/ L vagy ≥ 5,6 mmol/L szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN és kreatinin clearance sebessége ≥ 50 ml/perc összbilirubin ≤ 1 × ULN AST és ALT ≤ 2,5 × ULN

8. A reproduktív potenciállal rendelkező betegnek bele kell egyeznie, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaz a tájékozott beleegyezés aláírásától a vizsgálat befejezését követő legalább 6 hónapig, és negatív szérum terhességi tesztet kell végeznie a felvétel előtt 7 napon belül.

9. Az írásbeli, tájékozott beleegyezés megértésének képessége és aláírására való hajlandóság.

További kritériumok a dózisnöveléshez és az 1. kohorszhoz a dóziskiterjesztésben

1. Teljesítse a hármas negatív emlőrák molekuláris osztályozási kritériumait.

2. Lokálisan kiújuló vagy áttétes betegségben szenvedő betegek, akik legalább két korábbi kemoterápiás kezelésben részesültek emlőrák miatt, és előrehaladása vagy elviselhetetlen toxicitása miatt nem részesültek kemoterápiában:

(1) A korai neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia olyan lokalizált betegség esetén, amely a befejezést követő 12 hónapon belül nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggé fejlődik, az egyik engedélyezett korábbi kemoterápiás kezelés.

(2) A jóváhagyott PARP-inhibitorokkal kezelt, csíravonal BRCA1/BRCA2 mutációval rendelkező betegek PARP-gátlója az egyik engedélyezett korábbi kemoterápia.

3. A betegség stádiumától függetlenül (neoadjuváns, adjuváns vagy palliatív) korábban taxánokkal és antraciklinekkel végzett kezelésre volt szükség. Azoknak, akiknek ellenjavallatai vagy intoleranciái vannak a fenti gyógyszerekkel szemben, legalább egy kezelési ciklusban kell részesülniük ezzel a gyógyszerrel, és mentesülhetnek a gyógyszer használatára vonatkozó követelmények alól.

További kritériumok a 2. kohorszhoz a dóziskiterjesztésben

1. HER2-negatív emlőrák immunhisztokémiával vagy FISH-negatív eredménnyel 0-1+.

2. Új és/vagy progresszív agyi metasztázisok bizonyítéka korábbi sugárkezelést (WBRT és/vagy SRS és/vagy gamma kés) és/vagy műtétet követően.

3.Legalább egy mérhető agyi elváltozás (≥10 mm a T1 súlyozott, gadolínium-fokozott mágneses rezonancia képalkotáson).

Kizárási kritériumok

1. Azok a betegek, akik a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül bármilyen vizsgálati gyógyszert kaptak.
2. Azok a betegek, akiknél jelentős szervi műtéten estek át (kivéve a tűbiopsziát), vagy akiknél jelentős traumát szenvedtek a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül, vagy akiknél a vizsgálat ideje alatt jelentős műtétet hajtanak végre.
3. Azok a betegek, akik az első adag irinotekán liposzóma injekció beadását megelőző 2 héten belül erős CYP3A4 gátlókat vagy induktorokat, vagy az első adag irinotekán liposzóma injekció beadását megelőző 1 héten belül CYP3A4 gátlókat vagy UGT1A1 gátlókat szedtek, vagy akik ezt nem tudták felfüggeszti a fenti gyógyszerek szedését a vizsgálat idejére.
4. Azok a betegek, akik szisztémás glükokortikoidokat (prednizon >10 mg/nap vagy azzal egyenértékű dózisú hasonló gyógyszerek) vagy más immunszuppresszív szert kaptak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül. A lokális, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs glükokortikoidok kivételével a glükokortikoidok rövid távú alkalmazása megelőző kezelésre (pl. kontrasztallergia megelőzése). A 2. kohorsz dózisbővítésben nincs korlátozva.
5. Olyan betegek, akik korábban topoizomeráz I-gátló kezelésben részesültek, beleértve irinotekánt vagy más vizsgálati szereket.
6. Ismert túlérzékenység (CTCAE 5,0≥3) az irinotekán liposzóma injekció bármely összetevőjével vagy más liposzómatermékekkel szemben.
7. A központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek megfelelnek a következő kritériumok bármelyikének: A 2. kohorsz a dóziskiterjesztésben nem korlátozott.

(1)Betegek, akiknél új vagy progresszív agyi metasztázis alakult ki koponyasugárzást vagy műtétet követően.

(2) Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek, akik az elmúlt két hétben kortizolt, sugárterápiát, dehidratáló gyógyszereket stb. alkalmaztak a tünetek kezelésére.

(3) Karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek.

(4)Agytörzs (középagy, híd, medulla oblongata) áttéttel rendelkező betegek.

(5) A betegeknél egyéb bizonyítékok is utalnak arra, hogy a beteg központi idegrendszeri vagy agyhártya-metasztázisát nem sikerült kontrollálni, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem alkalmas a felvételre.

8. Azoknál a betegeknél, akiknél a tüdőben nyirokrendszeri disszemináció és metasztázis áll fenn, amely nyugalmi nehézlégzéshez vezet, más kezelésekkel, például oxigén inhalációval kombinálható lehet, amelyet a vizsgáló nem tart alkalmasnak a felvételre.

9. A csontvelő több mint 30%-ára kiterjedő korábbi sugárterápia.

10. A betegeknél a korábbi daganatellenes kezelés során 1. fokozatú (CTCAE 5.0) feletti megoldatlan mellékhatások jelentkeztek (kivéve a < 2. fokozatú perifériás neuropathiát, az alopeciát és egyéb toxicitást, amelyről a vizsgálók úgy ítélték meg, hogy nem jelentenek biztonsági kockázatot).

11. Autoimmun betegség, immunhiányos állapot (beleértve a HIV-teszt pozitívat is), vagy egyéb szerzett vagy veleszületett immunhiány, szervátültetés.

12. Ismert Hepatitis B vírusban (HBV DNS > 2000 NE/ml), Hepatitis C vírusban (anti-HCV pozitív) vagy egyéb nem kontrollált aktív fertőzésben szenvedő betegek.

13. Krónikus gasztrointesztinális diszfunkció, melynek fő tünete a hasmenés, mint például Crohn-betegség, colitis ulcerosa, felszívódási zavar vagy 1. fokozatú hasmenés, bélelzáródás vagy egyéb, a vizsgálók megítélése szerint klinikai jelentőségű gyomor-bélrendszeri betegségek.

14. Korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt öt évben (kivéve a bazálissejtes karcinómát, a laphámrákot, a felületes hólyagrákot, a helyi prosztatarákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy más olyan daganatokat, amelyeket radikálisan eltávolítottak és nem újultak ki).

15. Súlyos szív- és érrendszeri betegségek előzményei, beleértve, de nem kizárólagosan:

1. Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, mint például klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmiák, II-III fokú atrioventricularis blokk stb.
2. A kiindulási elektrokardiogramon (EKG) megnyúlt QT/QTc intervallumú betegek (QTcF > 480 ms, Fridericia képlet: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/pulzus).
3. Szívinfarktus, angina pectoris, coronaria angioplasztika vagy stent, mélyvénás trombózis, stroke a felvétel előtt 6 hónapon belül.
4. A kiindulási echokardiográfia (ECHO) vagy a cardiac radionuclide scanning (MUGA) technikák a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) ≤ 50% vagy a NYHA fokozatot Ⅲ és a felett mutatták.
5. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 95 Hgmm optimális kezelés mellett.
6. Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia.
7. Klinikailag jelentős kóros elektrokardiogrammal (EKG) szenvedő betegek a vizsgáló értékelése szerint.

16. Kontrollálatlan harmadik lacunar effúzió, a vizsgáló értékelése szerint nem alkalmas a felvételre.

17. Alkohol- vagy drogfüggő betegek.

18. Terhes vagy szoptató nők.

19. Kifejezett neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek előzményei, beleértve az epilepsziát vagy a demenciát.

20. Ismert egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarná a biztonságossági eredmények értelmezését.