伊立替康脂质体注射液治疗晚期乳腺癌的研究

纳入标准：

所有患者 1.女性，年龄在 18 至 75 岁之间。

2.经组织学或细胞学证实的乳腺癌。

3.根据 RECIST 1.1 至少有一个可测量的病变。

4.最后一次抗肿瘤治疗结束与伊立替康脂质体注射液首次给药的时间间隔限制如下：

(1)亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀等)或丝裂霉素C超过6周。

(2)细胞毒性化疗药物、PD-1/PD-L1等免疫治疗、生物治疗3周以上。

（3）口服氟尿嘧啶、口服小分子靶向药物、内分泌治疗等2周以上（5个半衰期，以较长者为准）。

(4)放疗时间超过2周。 (5)具有抗肿瘤适应症的中药2周以上。

5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 0 至 2。

6.预期寿命>3个月。

7.患者不应接受输血或支持治疗（如 EPO、G-CSF或其他）开始给药前14天内，实验室检查应符合以下标准： 中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L 血小板计数≥100×10^9/L 血红蛋白≥90 g/ L 或 ≥5.6 mmol/L 血清肌酐 ≤1.5×ULN 和肌酐清除率 ≥50 mL/min 总胆红素 ≤1×ULN AST 和 ALT ≤2.5×ULN

8.具有生殖潜能的患者必须同意从签署知情同意书起至试验完成后至少6个月采取充分的避孕措施，并在入组前7天内血清妊娠试验阴性。

9.能够理解并愿意签署书面知情同意书。

剂量递增和队列 1 剂量扩展的附加标准

1.符合三阴性乳腺癌分子分型标准。

2.既往接受过至少两种乳腺癌化疗方案且因进展或无法耐受毒性而未能接受既往化疗的局部复发或转移性疾病患者：

(1)对于在完成后12个月内进展为不可切除的局部晚期或转移性疾病的局部疾病的早期新辅助或辅助化疗是允许的先前化疗方案之一。

(2) PARP 抑制剂用于已接受批准的 PARP 抑制剂治疗的生殖系 BRCA1/BRCA2 突变患者，是允许的既往化疗方案之一。

3.无论疾病分期（新辅助、辅助或姑息），都需要既往接受过紫杉烷类和蒽环类药物治疗。 对上述某一药物有禁忌症或不耐受者，应至少接受该药物治疗一个周期，可免除使用该药物的要求。

队列 2 剂量扩展的附加标准

1.HER2阴性乳腺癌定义为免疫组织化学0-1+或FISH阴性结果。

2.先前放疗（WBRT 和/或 SRS 和/或伽玛刀）和/或手术后出现新的和/或进行性脑转移的证据。

3.至少有一处可测量的脑部病灶（T1加权钆增强磁共振成像≥10mm）。

排除标准

1. 在研究药物首次给药后 4 周内接受过任何研究药物的患者。
2. 接受过主要器官手术（不包括穿刺活检）或在研究药物首次给药前 4 周内有重大外伤，或在试验期间有计划进行大手术的患者。
3. 在接受第一剂伊立替康脂质体注射剂前 2 周内同时使用强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的患者，或在接受第一剂伊立替康脂质体注射剂前 1 周内同时使用 CYP3A4 抑制剂或 UGT1A1 抑制剂的患者，或那些不能研究期间停用上述药物。
4. 在研究药物首次给药前 14 天内接受全身性糖皮质激素（泼尼松 >10 mg/天或类似药物的等效剂量）或其他免疫抑制剂的患者。 除局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性糖皮质激素外，短期使用糖皮质激素进行预防性治疗（如预防造影剂过敏）。 剂量扩展的队列 2 不受限制。
5. 先前接受过拓扑异构酶 I 抑制剂治疗的患者，包括伊立替康或其他研究药物。
6. 已知对伊立替康脂质体注射液或其他脂质体产品的任何成分过敏（CTCAE 5.0≥3）。
7. 有中枢神经系统 (CNS) 转移的患者符合以下任何标准： 剂量扩展中的队列 2 不受限制。

(1)颅脑放疗或手术后出现新发或进行性脑转移的患者。

(2)有症状的中枢神经系统(CNS)转移患者，近两周内曾使用皮质醇、放疗、脱水药物等控制症状。

(3)癌性脑膜炎患者。

(4)脑干(中脑、脑桥、延髓)转移患者。

(5)患者有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移未得到控制，经研究者判断不适合入组。

8.存在肺淋巴播散转移，导致静息时呼吸困难的患者，可能需要联合其他治疗，如吸氧，经研究者判断不适合入组。

9.先前的放射治疗包括超过 30% 的骨髓。

10.患者在既往抗肿瘤治疗中出现>1级（CTCAE 5.0）未解决的不良反应（除周围神经病变<2级、脱发和其他经研究者判断无安全风险的毒性反应外）。

11.自身免疫性疾病、免疫缺陷（包括HIV检测阳性）或其他获得性或先天性免疫缺陷病史，或器官移植史。

12.已知患有乙型肝炎病毒（HBV DNA>2000 IU/ml）、丙型肝炎病毒（抗-HCV阳性）或其他不受控制的活动性感染的患者。

13.以腹泻为主要症状的慢性胃肠功能障碍，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、吸收不良或腹泻≥1级​​、肠梗阻或研究者判断的其他有临床意义的胃肠道疾病。

14.既往恶性肿瘤近5年（基底细胞癌、鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、宫颈原位癌等已根治性切除未复发者除外）。

15.严重心血管疾病史，包括但不限于：

1. 严重的心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等。
2. 基线心电图 (ECG) 中 QT/QTc 间期延长的患者（QTcF > 480 ms，Fridericia 公式：QTcF = QT/RR0.33， RR = 60/心率）。
3. 入组前6个月内有心肌梗死、心绞痛、冠状动脉成形术或支架、深静脉血栓形成、脑卒中患者。
4. 基线超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素扫描（MUGA）技术显示左心室射血分数（LVEF）≤50%，或NYHA Ⅲ级及以上。
5. 高血压控制不佳（收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压≥ 95 mmHg，经过最佳治疗。
6. 既往或当前的心肌病。
7. 根据研究者的评估，患有具有临床意义的异常心电图 (ECG) 的患者。

16. 不受控制的第三腔隙性积液，研究者评估不适合入组。

17.有酒精或药物依赖的患者。

18.孕妇或哺乳期妇女。

19.明确的神经或精神疾病史，包括癫痫或痴呆症。

20. 研究者认为已知的医疗状况会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，或干扰安全结果的解释。