Studie injekční aplikace Irinotecan Liposom u pacientek s pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Všichni pacienti 1. Žena ve věku od 18 do 75 let.

2.Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu.

3. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1.

4. Časový interval mezi koncem poslední protinádorové léčby a prvním podáním injekce liposomu irinotekanu je omezen následovně:

(1) Více než 6 týdnů pro nitrosomočoviny (jako je karmustin, lomustin atd.) nebo mitomycin C.

(2) Více než 3 týdny u cytotoxických chemoterapeutik, imunoterapie jako PD-1/PD-L1 a bioterapie.

(3) Více než 2 týdny (pět poločasů, podle toho, co je delší) pro perorální fluorouracil, perorální léčiva cílená na malé molekuly a endokrinní terapii.

(4) Více než 2 týdny na radioterapii. (5) Více než 2 týdny pro tradiční čínskou medicínu s protinádorovými indikacemi.

5.Výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 2.

6. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

7. Pacient by neměl dostávat krevní transfuzi ani podpůrnou péči (např. EPO, G-CSF nebo jiné) do 14 dnů před zahájením dávky a laboratorní test by měl splňovat následující kritéria: počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l počet krevních destiček ≥100×10^9/l hemoglobinu ≥90 g/ L nebo ≥5,6 mmol/l sérového kreatininu ≤1,5×ULN a rychlost clearance kreatininu ≥50 ml/min celkový bilirubin ≤1×ULN AST a ALT ≤2,5×ULN

8.Pacientka s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu minimálně 6 měsíců po ukončení studie a mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením.

9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Další kritéria pro eskalaci dávky a kohortu 1 při expanzi dávky

1. Splnit molekulární klasifikační kritéria pro triple-negativní karcinom prsu.

2. Pacientky s lokálně recidivujícím nebo metastatickým onemocněním, které podstoupily alespoň dva předchozí chemoterapeutické režimy pro karcinom prsu a předchozí chemoterapie selhala z důvodu progrese nebo netolerovatelné toxicity:

(1) Časná neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie pro lokalizované onemocnění, které progreduje do neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění během 12 měsíců po dokončení, je jedním z povolených předchozích režimů chemoterapie.

(2) Inhibitor PARP pro pacienty se zárodečnými mutacemi BRCA1/BRCA2, kteří byli léčeni schválenými inhibitory PARP, je jedním z povolených předchozích režimů chemoterapie.

3. Předchozí léčba taxany a antracykliny byla nutná bez ohledu na stadium onemocnění (neoadjuvantní, adjuvantní nebo paliativní). Ti, kteří mají kontraindikace nebo nesnášenlivost určitého léku výše, by měli podstoupit alespoň jeden cyklus léčby tímto lékem a mohou být osvobozeni od požadavků na užívání tohoto léku.

Další kritéria pro kohortu 2 při expanzi dávky

1. HER2 negativní karcinom prsu definovaný jako 0 - 1+ imunohistochemicky nebo FISH negativním výsledkem.

2. Důkaz nových a/nebo progresivních mozkových metastáz po předchozí radioterapii (WBRT a/nebo SRS a/nebo gama nůž) a/nebo operaci.

3. Alespoň jedna měřitelná mozková léze (≥10 mm na T1-váženém zobrazení magnetickou rezonancí zesílenou gadoliniem).

Kritéria vyloučení

1. Pacienti, kteří dostali jakýkoli hodnocený lék do 4 týdnů od první dávky studovaného léku.
2. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě biopsie jehlou) nebo mají významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, nebo mají plán na velký chirurgický zákrok během studie.
3. Pacienti, kteří souběžně užívají silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 2 týdnů před podáním první dávky lipozomové injekce irinotekanu, nebo inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory UGT1A1 během 1 týdne před podáním první dávky irinotekanu v injekci lipozomů, nebo ti, kteří nemohli pozastavit výše uvedená léčiva během studie.
4. Pacienti, kteří dostávali systémové glukokortikoidy (prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. S výjimkou lokálních, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních glukokortikoidů krátkodobé použití glukokortikoidů pro preventivní léčbu (např. prevence alergie na kontrast). Kohorta 2 v rozšíření dávky není omezena.
5. Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu inhibitory topoizomerázy I, včetně irinotekanu nebo jiných zkoumaných látek.
6. Známá přecitlivělost (CTCAE 5,0≥3) na kteroukoli složku irinotekanové lipozomové injekce nebo jiné lipozomální produkty.
7. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) splňují kterékoli z následujících kritérií: Rozšíření dávky kohorty 2 není omezeno.

(1) Pacienti, u kterých se vyvinuly nové nebo progresivní mozkové metastázy po ozáření lebky nebo operaci.

(2) Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS), kteří v posledních dvou týdnech užívali kortizol, radioterapii, léky na odvodnění atd. ke kontrole symptomů.

(3)Pacienti s karcinomatózní meningitidou.

(4) Pacienti s metastázami mozkového kmene (střední mozek, most, prodloužená míša).

(5) Pacienti mají další důkazy naznačující, že pacientovy metastázy do centrálního nervového systému nebo meningeální metastázy nebyly pod kontrolou a zkoušející je považuje za nevhodné pro zařazení.

8. Pacienty, kteří mají plicní lymfatickou diseminaci a metastázy vedoucí k klidové dušnosti, může být nutné kombinovat s jinou léčbou, jako je inhalace kyslíku, kterou zkoušející nepovažuje za vhodnou pro zařazení.

9. Předchozí radiační terapie zahrnující více než 30 % kostní dřeně.

10. Pacienti mají nevyřešené nežádoucí reakce > stupeň 1 (CTCAE 5.0) z předchozí protinádorové léčby (s výjimkou periferní neuropatie < stupeň 2, alopecie a další toxicity, které výzkumníci neposoudili jako bezpečnostní riziko).

11. Historie autoimunitního onemocnění, imunodeficience (včetně pozitivního testu na HIV) nebo jiné získané nebo vrozené imunodeficience nebo transplantace orgánů.

12. Pacienti se známým virem hepatitidy B (HBV DNA>2000 IU/ml), virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní) nebo jinými nekontrolovanými aktivními infekcemi.

13. Chronická gastrointestinální dysfunkce s průjmem jako hlavním příznakem, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, malabsorpce nebo průjem ≥ 1. stupně, střevní obstrukce nebo jiná gastrointestinální onemocnění s klinickým významem podle posouzení výzkumníků.

14.Předchozí malignity v posledních pěti letech (kromě bazaliomu, spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, lokálního karcinomu prostaty, karcinomu in situ cervikálního nebo jiných radikálně resekovaných a nerecidivujících).

15. Závažná kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

1. Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda II-III stupně atd.
2. Pacienti s prodlouženým QT/QTc intervalem na základním elektrokardiogramu (EKG) (QTcF > 480 ms, Fridericia vzorec: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/tep).
3. Pacienti s infarktem myokardu, anginou pectoris, koronární angioplastikou nebo stentem, hlubokou žilní trombózou, cévní mozkovou příhodou do 6 měsíců před zařazením.
4. Základní echokardiografie (ECHO) nebo techniky srdečního radionuklidového skenování (MUGA) ukázaly ejekční frakci levé komory (LVEF) ≤ 50 % nebo stupeň NYHA Ⅲ a vyšší.
5. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 95 mm Hg s optimální léčbou.
6. Předchozí nebo současná kardiomyopatie.
7. Pacienti s klinicky významným abnormálním elektrokardiogramem (EKG) podle hodnocení zkoušejícího.

16. Nekontrolovaný třetí lakunární výpotek, nevhodný pro zařazení na základě hodnocení zkoušejícího.

17. Pacienti se závislostí na alkoholu nebo drogách.

18. Těhotné nebo kojící ženy.

19.Historie explicitních neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence.

20. Známý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti.