Studie van irinotecan-liposoominjectie bij patiënten met gevorderde borstkanker

Inclusiecriteria:

Alle patiënten 1. Vrouw tussen 18 en 75 jaar.

2.Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker.

3.Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1.

4. Het tijdsinterval tussen het einde van de laatste antitumorbehandeling en de eerste toediening van irinotecan-liposoominjectie is als volgt beperkt:

(1) Meer dan 6 weken voor nitrosourea (zoals carmustine, lomustine, enz.) of mitomycine C.

(2) Meer dan 3 weken voor cytotoxische chemotherapeutica, immunotherapie zoals PD-1/PD-L1 en biotherapie.

(3) Meer dan 2 weken (vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voor orale fluorouracil, orale gerichte geneesmiddelen met kleine moleculen en endocriene therapie.

(4) Meer dan 2 weken voor radiotherapie. (5) Meer dan 2 weken voor traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 2.

6. Levensverwachting >3 maanden.

7.Patiënt mag geen bloedtransfusie of ondersteunende zorg (bijv. EPO, G-CSF of andere) binnen 14 dagen vóór de aanvangsdosis, en de laboratoriumtest moet aan de volgende criteria voldoen: aantal neutrofielen ≥1,5×10^9/l aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/l hemoglobine ≥90 g/ L of ≥5,6 mmol/L serumcreatinine ≤1,5×ULN en creatinineklaringssnelheid ≥50 ml/min totaal bilirubine ≤1×ULN ASAT en ALAT ≤2,5×ULN

8. Patiënt met voortplantingsvermogen moet ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 6 maanden na voltooiing van de studie en moet binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

9. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Aanvullende criteria voor dosisescalatie en cohort 1 bij dosisexpansie

1.Maak kennis met de moleculaire classificatiecriteria voor triple-negatieve borstkanker.

2.Patiënten met lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte die ten minste twee eerdere chemotherapeutische regimes voor borstkanker hebben gekregen en eerdere chemotherapie niet hadden ondergaan vanwege progressie of ondraaglijke toxiciteit:

(1) Vroege neoadjuvante of adjuvante chemotherapie voor gelokaliseerde ziekte die binnen 12 maanden na voltooiing evolueert tot inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, is een van de toegestane eerdere chemotherapieregimes.

(2)PARP-remmer voor patiënten met BRCA1/BRCA2-mutaties in de kiembaan die zijn behandeld met goedgekeurde PARP-remmers, is een van de toegestane eerdere chemotherapieregimes.

3. Voorafgaande behandeling met taxanen en anthracyclines was vereist, ongeacht het stadium van de ziekte (neoadjuvant, adjuvant of palliatief). Degenen die contra-indicaties of intolerantie hebben voor een bepaald medicijn hierboven, moeten ten minste één behandelingscyclus met dit medicijn ondergaan en kunnen worden vrijgesteld van de vereisten voor het gebruik van dit medicijn.

Aanvullende criteria voor cohort 2 bij dosisuitbreiding

1.HER2-negatieve borstkanker gedefinieerd als 0 - 1+ door immunohistochemie of FISH-negatief resultaat.

2. Bewijs van nieuwe en/of progressieve hersenmetastasen na eerdere radiotherapie (WBRT en/of SRS en/of gamma knife) en/of operatie.

3.Ten minste één meetbare hersenlaesie (≥10 mm op T1-gewogen, met gadolinium versterkte magnetische resonantiebeeldvorming).

Uitsluitingscriteria

1. Patiënten die binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen.
2. Patiënten die een grote orgaanoperatie hebben ondergaan (exclusief naaldbiopsie) of een aanzienlijk trauma hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een schema hebben voor een grote operatie tijdens de studie.
3. Patiënten die gelijktijdig sterke CYP3A4-remmers of -inductoren hebben gebruikt binnen 2 weken voordat ze de eerste dosis irinotecan-liposoominjectie kregen, of CYP3A4-remmers of UGT1A1-remmers binnen 1 week voordat ze de eerste dosis irinotecan-liposoominjectie kregen, of patiënten die dat niet konden onderbreek de bovenstaande medicijnen tijdens het onderzoek.
4. Patiënten die binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel systemische glucocorticoïden (prednison >10 mg/dag of equivalente dosis van vergelijkbare geneesmiddelen) of andere immunosuppressieve middelen kregen. Behalve lokale, oculaire, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde glucocorticoïden, kortdurend gebruik van glucocorticoïden voor preventieve behandeling (bijv. Preventie van contrastallergie). Cohort 2 in dosisuitbreiding is niet beperkt.
5. Patiënten die eerder zijn behandeld met een topoisomerase I-remmer, waaronder irinotecan of andere onderzoeksmiddelen.
6. Bekende overgevoeligheid (CTCAE 5,0≥3) voor een van de bestanddelen van irinotecan-liposoominjectie of andere liposomale producten.
7. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) voldoen aan een van de volgende criteria: Cohort 2 in dosisuitbreiding is niet beperkt.

(1) Patiënten die nieuwe of progressieve hersenmetastasen hebben ontwikkeld na bestraling of chirurgie van de schedel.

(2) Patiënten met de symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) die de afgelopen twee weken cortisol, radiotherapie, uitdrogingsmedicijnen enz. hebben gebruikt om de symptomen onder controle te houden.

(3) Patiënten met carcinomateuze meningitis.

(4) Patiënten met hersenstammetastasen (middenhersenen, pons, medulla oblongata).

(5) Patiënten hebben ander bewijs dat aangeeft dat de metastase van het centrale zenuwstelsel of de meningeale metastase van de patiënt niet onder controle is en door de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor opname.

8. Patiënten met pulmonale lymfatische disseminatie en metastase, leidend tot kortademigheid in rust, moeten mogelijk worden gecombineerd met andere behandelingen, zoals zuurstofinhalatie, die door de onderzoeker niet geschikt wordt geacht voor inschrijving.

9. Voorafgaande bestralingstherapie die meer dan 30% van het beenmerg omvat.

10.Patiënten hebben onopgeloste bijwerkingen > graad 1 (CTCAE 5.0) van eerdere antitumorbehandeling (behalve de perifere neuropathie < graad 2, alopecia en andere toxiciteit die door onderzoekers als geen veiligheidsrisico worden beschouwd).

11. Geschiedenis van auto-immuunziekte, immunodeficiëntie (inclusief HIV-positieve test), of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntie, of orgaantransplantatie.

12.Patiënten met bekend hepatitis B-virus (HBV DNA>2000 IE/ml), hepatitis C-virus (anti-HCV-positief) of andere ongecontroleerde actieve infecties.

13.Chronische gastro-intestinale disfunctie met diarree als belangrijkste symptoom, zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, malabsorptie of diarree ≥ graad 1, darmobstructie of andere gastro-intestinale aandoeningen van klinische betekenis zoals beoordeeld door de onderzoekers.

14.Eerdere maligniteiten in de afgelopen vijf jaar (behalve basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkig blaascarcinoom, lokaal prostaatcarcinoom, carcinoom in situ van de baarmoederhals of andere die radicaal zijn verwijderd en niet zijn teruggekeerd).

15. Geschiedenis van ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

1. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, II-III graad atrioventriculair blok, etc.
2. Patiënten met verlengd QT/QTc-interval in basislijn elektrocardiogram (ECG) (QTcF > 480 ms, Fridericia-formule: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/hartslag).
3. Patiënten met een hartinfarct, angina pectoris, coronaire angioplastiek of stent, diepe veneuze trombose, beroerte binnen 6 maanden voor opname.
4. Baseline echocardiografie (ECHO) of cardiale radionuclide scanning (MUGA) technieken toonden linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 50%, of NYHA-graad Ⅲ en hoger.
5. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg met optimale behandeling.
6. Vorige of huidige cardiomyopathie.
7. Patiënten met een klinisch significant abnormaal elektrocardiogram (ECG) volgens de beoordeling van de onderzoeker.

16. Ongecontroleerde derde lacunaire effusie, ongepast voor inschrijving door de beoordeling van de onderzoeker.

17. Patiënten met alcohol- of drugsverslaving.

18. Zwangere of zogende vrouwen.

19. Geschiedenis van expliciete neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder epilepsie of dementie.

20. Bekende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren.