Studie zur Injektion von Irinotecan-Liposomen bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Alle Patienten 1. Weiblich im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.

2.Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs.

3.Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1.

4. Das Zeitintervall zwischen dem Ende der letzten Antitumorbehandlung und der ersten Injektion von Irinotecan-Liposomen ist wie folgt begrenzt:

(1) Mehr als 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe (wie Carmustin, Lomustin usw.) oder Mitomycin C.

(2) Mehr als 3 Wochen für zytotoxische Chemotherapeutika, Immuntherapie wie PD-1/PD-L1 und Biotherapie.

(3) Mehr als 2 Wochen (fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) für orales Fluorouracil, orale niedermolekulare zielgerichtete Arzneimittel und endokrine Therapie.

(4) Mehr als 2 Wochen für Strahlentherapie. (5) Mehr als 2 Wochen für traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.

6. Lebenserwartung > 3 Monate.

7. Der Patient sollte keine Bluttransfusion oder unterstützende Behandlung erhalten (z. EPO, G-CSF oder andere) innerhalb von 14 Tagen vor der Initialdosis, und der Labortest sollte die folgenden Kriterien erfüllen: Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10 ^ 9/l Hämoglobin ≥ 90 g/ L oder ≥ 5,6 mmol/L Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min Gesamtbilirubin ≤ 1 × ULN AST und ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Patientinnen mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden und innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest zu haben.

9. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Zusätzliche Kriterien für Dosiseskalation und Kohorte 1 in Dosiserweiterung

1. Erfüllen Sie die molekularen Klassifizierungskriterien für dreifach negativen Brustkrebs.

2. Patienten mit lokal rezidivierender oder metastasierender Erkrankung, die mindestens zwei vorherige chemotherapeutische Behandlungen gegen Brustkrebs erhalten haben und bei denen eine vorherige Chemotherapie aufgrund von Progression oder nicht tolerierbarer Toxizität fehlgeschlagen ist:

(1) Eine frühe neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie für eine lokalisierte Erkrankung, die innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss zu einer nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung fortschreitet, ist eines der zulässigen vorherigen Chemotherapieschemata.

(2) PARP-Inhibitor für Patienten mit Keimbahn-BRCA1/BRCA2-Mutationen, die mit zugelassenen PARP-Inhibitoren behandelt wurden, ist eines der zulässigen vorherigen Chemotherapieschemata.

3. Eine vorherige Behandlung mit Taxanen und Anthrazyklinen war unabhängig vom Stadium der Erkrankung (neoadjuvant, adjuvant oder palliativ) erforderlich. Diejenigen, die Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber einem bestimmten oben genannten Medikament haben, sollten mindestens einen Behandlungszyklus mit diesem Medikament erhalten und können von den Anforderungen für die Verwendung dieses Medikaments ausgenommen werden.

Zusätzliche Kriterien für Kohorte 2 in der Dosiserweiterung

1. HER2-negativer Brustkrebs, definiert als 0 - 1+ durch Immunhistochemie oder negatives FISH-Ergebnis.

2. Nachweis neuer und/oder fortschreitender Hirnmetastasen nach vorheriger Strahlentherapie (WBRT und/oder SRS und/oder Gammamesser) und/oder Operation.

3. Mindestens eine messbare Hirnläsion (≥ 10 mm in T1-gewichteter, gadoliniumverstärkter Magnetresonanztomographie).

Ausschlusskriterien

1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten haben.
2. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Organoperation unterzogen haben (ausgenommen Nadelbiopsie) oder ein signifikantes Trauma erlitten haben oder während der Studie einen Plan für eine größere Operation haben.
3. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der ersten Injektion von Irinotecan-Liposomen oder CYP3A4-Hemmer oder UGT1A1-Inhibitoren innerhalb von 1 Woche vor Erhalt der ersten Dosis von Irinotecan-Liposomen-Injektion erhalten, oder solche, bei denen dies nicht möglich war setzen Sie die oben genannten Medikamente während der Studie aus.
4. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Glukokortikoide (Prednison > 10 mg/Tag oder eine äquivalente Dosis eines ähnlichen Arzneimittels) oder andere immunsuppressive Mittel erhielten. Mit Ausnahme von lokalen, okulären, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Glukokortikoiden, Kurzzeitanwendung von Glukokortikoiden zur vorbeugenden Behandlung (z. B. Vorbeugung gegen Kontrastmittelallergie). Kohorte 2 in der Dosiserweiterung ist nicht begrenzt.
5. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor erhalten haben, einschließlich Irinotecan oder anderen Prüfsubstanzen.
6. Bekannte Überempfindlichkeit (CTCAE 5,0≥3) gegen einen der Bestandteile der Irinotecan-Liposomen-Injektion oder anderer liposomaler Produkte.
7. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) erfüllen eines der folgenden Kriterien: Kohorte 2 in der Dosiserweiterung ist nicht begrenzt.

(1) Patienten, die nach Schädelbestrahlung oder Operation neue oder fortschreitende Hirnmetastasen entwickelt haben.

(2) Patienten mit symptomatischer Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS), die in den letzten zwei Wochen Cortisol, Strahlentherapie, Dehydrierungsmedikamente usw. zur Kontrolle der Symptome verwendet haben.

(3) Patienten mit karzinomatöser Meningitis.

(4) Patienten mit Metastasen im Hirnstamm (Mittelhirn, Pons, Medulla oblongata).

(5) Patienten haben andere Hinweise darauf, dass die Metastasen des zentralen Nervensystems oder der meningealen Metastasen des Patienten nicht kontrolliert wurden und vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme angesehen werden.

8. Patienten mit pulmonaler lymphatischer Dissemination und Metastasierung, die zu Dyspnoe im Ruhezustand führen, müssen möglicherweise mit anderen Behandlungen kombiniert werden, z. B. Sauerstoffinhalation, die vom Prüfarzt als nicht geeignet für die Aufnahme angesehen wird.

9. Vorherige Strahlentherapie, die mehr als 30 % des Knochenmarks umfasst.

10. Patienten haben ungelöste Nebenwirkungen > Grad 1 (CTCAE 5,0) aus einer früheren Antitumorbehandlung (mit Ausnahme der peripheren Neuropathie < Grad 2, Alopezie und anderer Toxizität, die von den Prüfärzten als kein Sicherheitsrisiko eingestuft wurden).

11. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Immunschwäche (einschließlich positiver HIV-Test) oder anderer erworbener oder angeborener Immunschwäche oder Organtransplantation.

12. Patienten mit bekanntem Hepatitis-B-Virus (HBV-DNA >2000 IE/ml), Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv) oder anderen unkontrollierten aktiven Infektionen.

13. Chronische gastrointestinale Dysfunktion mit Durchfall als Hauptsymptom, wie z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Malabsorption oder Durchfall ≥ Grad 1, Darmverschluss oder andere gastrointestinale Erkrankungen von klinischer Bedeutung, wie von den Prüfärzten beurteilt.

14. Frühere Malignome in den letzten fünf Jahren (außer Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, oberflächliches Blasenkarzinom, lokales Prostatakarzinom, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder andere, die radikal reseziert wurden und nicht wieder aufgetreten sind).

15. Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block II-III Grad usw.
2. Patienten mit verlängertem QT/QTc-Intervall im Ausgangselektrokardiogramm (EKG) (QTcF > 480 ms, Fridericia-Formel: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/Herzfrequenz).
3. Patienten mit Myokardinfarkt, Angina pectoris, Koronarangioplastie oder Stent, tiefer Venenthrombose, Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung.
4. Baseline-Echokardiographie (ECHO) oder kardiale Radionuklid-Scanning (MUGA)-Techniken zeigten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % oder NYHA-Grad Ⅲ und höher.
5. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg bei optimaler Behandlung.
6. Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie.
7. Patienten mit klinisch signifikantem anormalem Elektrokardiogramm (EKG) nach Einschätzung des Prüfarztes.

16. Unkontrollierter dritter lakunärer Erguss, nach Einschätzung des Prüfarztes für die Registrierung ungeeignet.

17. Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.

18. Schwangere oder stillende Frauen.

19. Geschichte von expliziten neurologischen oder psychiatrischen Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz.

20. Bekannter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde.