Undersøgelse af irinotecan-liposominjektion hos patienter med avanceret brystcancer

Inklusionskriterier:

Alle patienter 1. Kvinde i alderen 18 til 75 år.

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft.

3.Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1.

4. Tidsintervallet mellem afslutningen af ​​den sidste antitumorbehandling og den første administration af irinotecan liposominjektion er begrænset som følger:

(1) Mere end 6 uger for nitrosoureas (såsom carmustin, lomustine osv.) eller mitomycin C.

(2) Mere end 3 uger for cytotoksiske kemoterapeutika, immunterapi såsom PD-1/PD-L1 og bioterapi.

(3) Mere end 2 uger (fem halveringstider, alt efter hvad der er længst) for oral fluorouracil, orale småmolekylære lægemidler og endokrin behandling.

(4) Mere end 2 uger til strålebehandling. (5) Mere end 2 uger for traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer.

5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 2.

6. Forventet levetid >3 måneder.

7.Patienten bør ikke modtage blodtransfusion eller støttende behandling (f.eks. EPO, G-CSF eller andre) inden for 14 dage før startdosis, og laboratorietest skal opfylde følgende kriterier: neutrofiltal ≥1,5×10^9/L trombocyttal ≥100×10^9/L hæmoglobin ≥90 g/ L eller ≥5,6 mmol/L serumkreatinin ≤1,5×ULN og kreatininclearancehastighed ≥50 mL/min total bilirubin ≤1×ULN AST og ALT ≤2,5×ULN

8. Patient med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge passende prævention fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til mindst 6 måneder efter forsøgets afslutning og have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding.

9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Yderligere kriterier for dosiseskalering og kohorte 1 i dosisudvidelse

1. Opfyld de molekylære klassificeringskriterier for triple-negativ brystkræft.

2.Patienter med lokalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom, som har modtaget mindst to tidligere kemoterapeutiske regimer for brystkræft og havde undladt tidligere kemoterapi på grund af progression eller utålelig toksicitet:

(1) Tidlig neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi til lokaliseret sygdom, der udvikler sig til ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom inden for 12 måneder efter afslutning er en af ​​de tilladte tidligere kemoterapiregimer.

(2)PARP-hæmmere til patienter med kimlinje-BRCA1/BRCA2-mutationer, som er blevet behandlet med godkendte PARP-hæmmere, er en af ​​de tilladte tidligere kemoterapiregimer.

3. Tidligere behandling med taxaner og antracykliner var påkrævet uanset sygdomsstadiet (neoadjuvans, adjuvans eller palliativ). De, der har kontraindikationer eller intolerance over for et bestemt lægemiddel ovenfor, bør modtage mindst én behandlingscyklus med dette lægemiddel og kan undtages fra kravene til brugen af ​​dette lægemiddel.

Yderligere kriterier for kohorte 2 i dosisudvidelse

1.HER2 negativ brystkræft defineret som 0 - 1+ ved immunhistokemi eller FISH negativt resultat.

2.Bevis for nye og/eller progressive hjernemetastaser efter tidligere strålebehandling (WBRT og/eller SRS og/eller gammakniv) og/eller operation.

3. Mindst én målbar hjernelæsion (≥10 mm på T1-vægtet, gadolinium-forstærket magnetisk resonansbilleddannelse).

Eksklusionskriterier

1. Patienter, der har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
2. Patienter, der har gennemgået større organkirurgi (eksklusive nålebiopsi) eller har væsentlige traumer inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som har en tidsplan for større operation under forsøget.
3. Patienter, der har samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere inden for 2 uger før de fik den første dosis irinotecan-liposominjektion, eller CYP3A4-hæmmere eller UGT1A1-hæmmere inden for 1 uge før modtagelse af den første dosis irinotecan-liposomer, eller patienter, der ikke kunne injicere suspendere ovennævnte lægemidler under undersøgelsen.
4. Patienter, som fik systemiske glukokortikoider (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende dosis af lignende lægemidler) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bortset fra lokale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede glukokortikoider, kortvarig brug af glukokortikoider til forebyggende behandling (f.eks. forebyggelse af kontrastallergi). Kohorte 2 i dosisudvidelse er ikke begrænset.
5. Patienter, der har modtaget før behandling med topoisomerase I-hæmmere, inklusive irinotecan eller andre forsøgsmidler.
6. Kendt overfølsomhed (CTCAE 5.0≥3) over for nogen af ​​komponenterne i irinotecan liposominjektion eller andre liposomale produkter.
7. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) opfylder et af følgende kriterier: Kohorte 2 i dosisudvidelse er ikke begrænset.

(1)Patienter, der har udviklet ny eller progressiv hjernemetastase efter kraniel stråling eller operation.

(2)Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som har brugt kortisol, strålebehandling, dehydreringsmedicin osv. til at kontrollere symptomerne inden for de seneste to uger.

(3)Patienter med karcinomatøs meningitis.

(4)Patienter med hjernestamme (midthjerne, pons, medulla oblongata) metastase.

(5)Patienter har andre beviser, der tyder på, at patientens centralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er blevet kontrolleret og vurderes uegnet til optagelse af investigator.

8.Patienter, der har pulmonal lymfatisk disseminering og metastaser, hvilket fører til dyspnø i hvile, kan være nødvendigt at kombinere med andre behandlinger, såsom iltinhalation, som vurderes ikke egnet til indskrivning af investigator.

9.Forudgående strålebehandling omfattende mere end 30 % af knoglemarven.

10. Patienter har uafklarede bivirkninger > grad 1 (CTCAE 5.0) fra tidligere antitumorbehandling (bortset fra den perifere neuropati < grad 2, alopeci og anden toksicitet, som efterforskerne ikke vurderer nogen sikkerhedsrisiko).

11. Historie om autoimmun sygdom, immundefekt (herunder HIV-test positiv) eller anden erhvervet eller medfødt immundefekt eller organtransplantation.

12.Patienter med kendt hepatitis B-virus (HBV-DNA>2000 IE/ml), hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv) eller andre ukontrollerede aktive infektioner.

13. Kronisk gastrointestinal dysfunktion med diarré som hovedsymptom, såsom Crohns sygdom, ulcerøs colitis, malabsorption eller Diarré ≥ grad 1, intestinal obstruktion eller andre gastrointestinale sygdomme af klinisk betydning som vurderet af efterforskerne.

14.Tidligere maligniteter inden for de seneste fem år (undtagen basalcellekarcinom, pladecellecarcinom, overfladisk blærecarcinom, lokal prostatacarcinom, carcinom in situ i livmoderhalsen eller andre, som er blevet radikalt resekeret og ikke er gentaget).

15. Historik om alvorlig hjerte-kar-sygdom, herunder men ikke begrænset til:

1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, II-III grad atrioventrikulær blokering osv.
2. Patienter med forlænget QT/QTc-interval i baseline elektrokardiogram (EKG) (QTcF > 480 ms, Fridericia-formel: QTcF = QT/RR0.33, RR = 60/puls).
3. Patienter med myokardieinfarkt, angina pectoris, koronar angioplastik eller stent, dyb venetrombose, slagtilfælde inden for 6 måneder før indskrivning.
4. Baseline ekkokardiografi (ECHO) eller cardiac radionuclid scanning (MUGA) teknikker viste venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % eller NYHA grad Ⅲ og derover.
5. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk≥95 mmHg med optimal behandling.
6. Tidligere eller nuværende kardiomyopati.
7. Patienter med klinisk signifikant abnormt elektrokardiogram (EKG) ifølge investigators vurdering.

16. Ukontrolleret tredje lakunareffusion, upassende til indskrivning efter investigators vurdering.

17. Patienter med alkohol- eller stofafhængighed.

18. Gravide eller ammende kvinder.

19. Historie om eksplicitte neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder epilepsi eller demens.

20. Kendt medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater.