Studie av irinotekan-liposominjeksjon hos pasienter med avansert brystkreft

Inklusjonskriterier:

Alle pasienter 1. Kvinne i alderen 18 til 75 år.

2. Histologisk eller cytologisk bekreftet brystkreft.

3.Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1.

4. Tidsintervallet mellom slutten av siste antitumorbehandling og første administrasjon av irinotecan liposominjeksjon er begrenset som følger:

(1) Mer enn 6 uker for nitrosourea (som karmustin, lomustin, etc.) eller mitomycin C.

(2) Mer enn 3 uker for cytotoksiske kjemoterapeutika, immunterapi som PD-1/PD-L1 og bioterapi.

(3) Mer enn 2 uker (fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst) for oral fluorouracil, orale småmolekylære legemidler og endokrin terapi.

(4) Mer enn 2 uker for strålebehandling. (5) Mer enn 2 uker for tradisjonell kinesisk medisin med antitumorindikasjoner.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 2.

6. Forventet levealder >3 måneder.

7. Pasienten skal ikke motta blodoverføring eller støttende behandling (f.eks. EPO, G-CSF eller andre) innen 14 dager før startdosen, og laboratorietesten skal oppfylle følgende kriterier: antall nøytrofiler ≥1,5×10^9/L blodplateantall ≥100×10^9/L hemoglobin ≥90 g/ L eller ≥5,6 mmol/L serumkreatinin ≤1,5×ULN og kreatininclearance rate ≥50 mL/min total bilirubin ≤1×ULN AST og ALT ≤2,5×ULN

8. Pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke adekvat prevensjon fra signering av informert samtykke til minst 6 måneder etter at prøven er fullført og ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før registrering.

9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

Ytterligere kriterier for doseeskalering og kohort 1 i doseutvidelse

1. Oppfyll de molekylære klassifiseringskriteriene for trippel-negativ brystkreft.

2. Pasienter med lokalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom som har mottatt minst to tidligere kjemoterapeutiske regimer for brystkreft og som ikke har fått kjemoterapi på grunn av progresjon eller utålelig toksisitet:

(1) Tidlig neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi for lokalisert sykdom som utvikler seg til uoperabel lokalt avansert eller metastatisk sykdom innen 12 måneder etter fullføring er en av de tillatte tidligere kjemoterapiregimene.

(2)PARP-hemmer for pasienter med bakterielinje BRCA1/BRCA2-mutasjoner som har blitt behandlet med godkjente PARP-hemmere, er en av de tillatte tidligere kjemoterapiregimene.

3. Tidligere behandling med taxaner og antracykliner var nødvendig uavhengig av sykdomsstadiet (neoadjuvans, adjuvans eller palliativ). De som har kontraindikasjoner eller intoleranse overfor et bestemt legemiddel ovenfor bør få minst én behandlingssyklus med dette legemidlet, og kan unntas fra kravene for bruk av dette legemidlet.

Ytterligere kriterier for kohort 2 i doseutvidelse

1.HER2 negativ brystkreft definert som 0 - 1+ ved immunhistokjemi eller FISH negativt resultat.

2.Bevis på nye og/eller progressive hjernemetastaser etter tidligere strålebehandling (WBRT og/eller SRS og/eller gammakniv) og/eller kirurgi.

3. Minst én målbar hjernelesjon (≥10 mm på T1-vektet, gadoliniumforsterket magnetisk resonansavbildning).

Eksklusjonskriterier

1. Pasienter som har mottatt et undersøkelseslegemiddel innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
2. Pasienter som har gjennomgått større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller har betydelige traumer innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet, eller som har en tidsplan for større kirurgi under forsøket.
3. Pasienter som har samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer innen 2 uker før de fikk den første dosen av irinotekan-liposominjeksjon, eller CYP3A4-hemmere eller UGT1A1-hemmere innen 1 uke før de fikk den første dosen av irinotekan-liposomin, eller de som ikke kunne injisere suspendere de ovennevnte legemidlene under studien.
4. Pasienter som fikk systemiske glukokortikoider (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende dose av lignende legemidler) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Bortsett fra lokale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte glukokortikoider, kortvarig bruk av glukokortikoider for forebyggende behandling (f.eks. forebygging av kontrastallergi). Kohort 2 i doseutvidelse er ikke begrenset.
5. Pasienter som har fått behandling med topoisomerase I-hemmere, inkludert irinotekan eller andre undersøkelsesmidler.
6. Kjent overfølsomhet (CTCAE 5.0≥3) overfor noen av komponentene i irinotekan liposominjeksjon, eller andre liposomale produkter.
7. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) oppfyller ett av følgende kriterier: Kohort 2 i doseutvidelse er ikke begrenset.

(1) Pasienter som har utviklet ny eller progressiv hjernemetastase etter kranial stråling eller kirurgi.

(2) Pasienter med symptomatisk metastase i sentralnervesystemet (CNS) som har brukt kortisol, strålebehandling, dehydreringsmedisiner osv. for å kontrollere symptomene de siste to ukene.

(3) Pasienter med karsinomatøs meningitt.

(4) Pasienter med hjernestamme (midthjerne, pons, medulla oblongata) metastase.

(5) Pasienter har andre bevis som tyder på at pasientens sentralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke har blitt kontrollert og vurderes som uegnet for registrering av etterforskeren.

8. Pasienter som har pulmonal lymfatisk disseminasjon og metastaser, som fører til dyspné i hvile, må kanskje kombineres med andre behandlinger, for eksempel oksygeninhalasjon, som vurderes ikke egnet for innskrivning av utrederen.

9. Tidligere strålebehandling som omfatter mer enn 30 % av benmargen.

10. Pasienter har uavklarte bivirkninger > grad 1 (CTCAE 5.0) fra tidligere antitumorbehandling (bortsett fra perifer nevropati < grad 2, alopecia og annen toksisitet som etterforskerne ikke har vurdert som noen sikkerhetsrisiko).

11. Historie om autoimmun sykdom, immunsvikt (inkludert HIV-test positiv), eller annen ervervet eller medfødt immunsvikt, eller organtransplantasjon.

12. Pasienter med kjent hepatitt B-virus (HBV DNA>2000 IE/ml), hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) eller andre ukontrollerte aktive infeksjoner.

13. Kronisk gastrointestinal dysfunksjon med diaré som hovedsymptom, slik som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, malabsorpsjon eller diaré ≥ grad 1, intestinal obstruksjon eller andre gastrointestinale sykdommer av klinisk betydning vurdert av etterforskerne.

14. Tidligere maligniteter de siste fem årene (unntatt basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, overfladisk blærekarsinom, lokalt prostatakarsinom, karsinom in situ i livmorhalsen eller andre som har blitt radikalt resekert og ikke har gjentatt seg).

15. Historie om alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til:

1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier som krever klinisk intervensjon, II-III grads atrioventrikulær blokkering, etc.
2. Pasienter med forlenget QT/QTc-intervall i baseline elektrokardiogram (EKG) (QTcF > 480 ms, Fridericia-formel: QTcF = QT/RR0.33, RR = 60/puls).
3. Pasienter med hjerteinfarkt, angina pectoris, koronar angioplastikk eller stent, dyp venetrombose, hjerneslag innen 6 måneder før innmelding.
4. Baseline ekkokardiografi (ECHO) eller kardial radionuklidskanning (MUGA) teknikker viste venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %, eller NYHA grad Ⅲ og høyere.
5. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk≥95 mmHg med optimal behandling.
6. Tidligere eller nåværende kardiomyopati.
7. Pasienter med klinisk signifikant unormalt elektrokardiogram (EKG) i henhold til etterforskerens vurdering.

16. Ukontrollert tredje lakunær effusjon, upassende for registrering etter etterforskerens vurdering.

17. Pasienter med alkohol- eller rusavhengighet.

18. Gravide eller ammende kvinner.

19. Historie om eksplisitte nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert epilepsi eller demens.

20. Kjent medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater.