Studio sull'iniezione di liposomi di irinotecan in pazienti con carcinoma mammario avanzato

Criterio di inclusione:

Tutti i pazienti 1. Donne di età compresa tra i 18 ei 75 anni.

2.Tumore al seno confermato istologicamente o citologicamente.

3.Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.

4. L'intervallo di tempo tra la fine dell'ultimo trattamento antitumorale e la prima somministrazione dell'iniezione di irinotecan liposoma è limitato come segue:

(1) Più di 6 settimane per nitrosouree (come carmustina, lomustina, ecc.) o mitomicina C.

(2) Più di 3 settimane per chemioterapici citotossici, immunoterapia come PD-1/PD-L1 e bioterapia.

(3) Più di 2 settimane (cinque emivite, qualunque sia la più lunga) per fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole orali e terapia endocrina.

(4) Più di 2 settimane per la radioterapia. (5) Più di 2 settimane per la medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

6.Aspettativa di vita >3 mesi.

7. Il paziente non deve ricevere trasfusioni di sangue o cure di supporto (ad es. EPO, G-CSF o altri) entro 14 giorni prima della dose iniziale e i test di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri: conta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L conta delle piastrine ≥100×10^9/L emoglobina ≥90 g/L L o ≥5,6 mmol/L creatinina sierica ≤1,5×ULN e tasso di clearance della creatinina ≥50 ml/min bilirubina totale ≤1×ULN AST e ALT ≤2,5×ULN

8. La paziente con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dalla firma del consenso informato ad almeno 6 mesi dopo il completamento della sperimentazione e avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

9.Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri aggiuntivi per l'aumento della dose e la coorte 1 nell'espansione della dose

1. Soddisfare i criteri di classificazione molecolare per il carcinoma mammario triplo negativo.

2. Pazienti con malattia localmente ricorrente o metastatica che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario e che non avevano superato la chemioterapia precedente a causa di progressione o tossicità intollerabile:

(1) La chemioterapia neoadiuvante o adiuvante precoce per malattia localizzata che progredisce in malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile entro 12 mesi dal completamento è uno dei precedenti regimi chemioterapici consentiti.

(2) L'inibitore PARP per i pazienti con mutazioni germinali BRCA1/BRCA2 che sono stati trattati con inibitori PARP approvati è uno dei precedenti regimi chemioterapici consentiti.

3. Era necessario un precedente trattamento con taxani e antracicline indipendentemente dallo stadio della malattia (neoadiuvante, adiuvante o palliativo). Coloro che hanno controindicazioni o intolleranza a un determinato farmaco di cui sopra dovrebbero ricevere almeno un ciclo di trattamento con questo farmaco e possono essere esentati dai requisiti per l'uso di questo farmaco.

Criteri aggiuntivi per la coorte 2 nell'espansione della dose

1.Carcinoma mammario HER2 negativo definito come 0 - 1+ mediante immunoistochimica o risultato FISH negativo.

2. Evidenza di metastasi cerebrali nuove e/o progressive in seguito a precedente radioterapia (WBRT e/o SRS e/o gamma knife) e/o intervento chirurgico.

3.Almeno una lesione cerebrale misurabile (≥10 mm alla risonanza magnetica pesata in T1, con gadolinio).

Criteri di esclusione

1. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
2. - Pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia maggiore d'organo (esclusa la biopsia con ago) o hanno subito traumi significativi nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio, o hanno un programma di chirurgia maggiore durante lo studio.
3. Pazienti che hanno assunto in concomitanza potenti inibitori o induttori del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti la somministrazione della prima dose di iniezione di irinotecan liposoma, o inibitori del CYP3A4 o inibitori dell'UGT1A1 entro 1 settimana prima di ricevere la prima dose di iniezione di irinotecan liposoma, o coloro che non potevano sospendere i suddetti farmaci durante lo studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone >10 mg/giorno o dose equivalente di farmaci simili) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Ad eccezione dei glucocorticoidi locali, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori, uso a breve termine di glucocorticoidi per il trattamento preventivo (ad esempio, prevenzione dell'allergia al mezzo di contrasto). La coorte 2 nell'espansione della dose non è limitata.
5. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori della topoisomerasi I, incluso irinotecan o altri agenti sperimentali.
6. Ipersensibilità nota (CTCAE 5.0≥3) a uno qualsiasi dei componenti dell'iniezione di liposomi di irinotecan o ad altri prodotti liposomiali.
7. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri: La coorte 2 nell'espansione della dose non è limitata.

(1) Pazienti che hanno sviluppato metastasi cerebrali nuove o progressive a seguito di radiazioni craniche o interventi chirurgici.

(2) Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che hanno utilizzato cortisolo, radioterapia, farmaci per la disidratazione, ecc. per controllare i sintomi nelle ultime due settimane.

(3) Pazienti con meningite carcinomatosa.

(4) Pazienti con metastasi del tronco encefalico (mesencefalo, ponte, midollo allungato).

(5) I pazienti hanno altre prove che indicano che la metastasi del sistema nervoso centrale o la metastasi meningea del paziente non è stata controllata ed è giudicata inadatta per l'arruolamento da parte dello sperimentatore.

8. I pazienti con disseminazione linfatica polmonare e metastasi, che portano a dispnea a riposo, potrebbero dover essere combinati con altri trattamenti, come l'inalazione di ossigeno, che è giudicato non idoneo per l'arruolamento da parte dello sperimentatore.

9. Radioterapia precedente che comprende più del 30% del midollo osseo.

10. I pazienti hanno reazioni avverse irrisolte > grado 1 (CTCAE 5.0) da precedenti trattamenti antitumorali (ad eccezione della neuropatia periferica < grado 2, alopecia e altra tossicità giudicata non rischiosa per la sicurezza dagli investigatori).

11.Storia di malattia autoimmune, immunodeficienza (incluso test HIV positivo), o altra immunodeficienza acquisita o congenita, o trapianto di organi.

12.Pazienti con virus dell'epatite B noto (HBV DNA>2000 UI/ml), virus dell'epatite C (anti-HCV positivo) o altre infezioni attive non controllate.

13. Disfunzione gastrointestinale cronica con diarrea come sintomo principale, come morbo di Crohn, colite ulcerosa, malassorbimento o diarrea ≥ grado 1, ostruzione intestinale o altre malattie gastrointestinali di rilevanza clinica secondo il giudizio degli investigatori.

14. Precedenti tumori maligni negli ultimi cinque anni (eccetto carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico locale, carcinoma in situ del collo dell'utero, o di altri che sono stati resecati radicalmente e non sono recidivati).

15. Storia di gravi malattie cardiovascolari, incluso ma non limitato a:

1. Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di II-III grado, ecc.
2. Pazienti con intervallo QT/QTc prolungato nell'elettrocardiogramma (ECG) al basale (QTcF > 480 ms, formula di Fridericia: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/frequenza cardiaca).
3. Pazienti con infarto del miocardio, angina pectoris, angioplastica coronarica o stent, trombosi venosa profonda, ictus entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
4. Le tecniche di ecocardiografia basale (ECHO) o di scansione con radionuclidi cardiaci (MUGA) hanno mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%, o grado NYHA Ⅲ e superiore.
5. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg con trattamento ottimale.
6. Cardiomiopatia precedente o attuale.
7. Pazienti con elettrocardiogramma (ECG) anormale clinicamente significativo secondo la valutazione dello sperimentatore.

16. Terzo versamento lacunare non controllato, improprio per l'arruolamento secondo la valutazione dell'investigatore.

17. Pazienti con dipendenza da alcol o droghe.

18. Donne in gravidanza o in allattamento.

19.Storia di disturbi neurologici o psichiatrici espliciti, incluse l'epilessia o la demenza.

20. Condizione medica nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.