Estudo da injeção de lipossomas de irinotecano em pacientes com câncer de mama avançado

Critério de inclusão:

Todos os pacientes 1. Sexo feminino com idade entre 18 e 75 anos.

2. Câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente.

3.Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1.

4. O intervalo de tempo entre o final do último tratamento antitumoral e a primeira administração da injeção de lipossomas de irinotecano é restrito da seguinte forma:

(1) Mais de 6 semanas para nitrosouréias (como carmustina, lomustina, etc.)

(2) Mais de 3 semanas para quimioterápicos citotóxicos, imunoterapia como PD-1/PD-L1 e bioterapia.

(3) Mais de 2 semanas (cinco meias-vidas, o que for mais longo) para fluorouracil oral, medicamentos orais direcionados a moléculas pequenas e terapia endócrina.

(4) Mais de 2 semanas para Radioterapia. (5) Mais de 2 semanas para medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais.

5.Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.

6. Expectativa de vida > 3 meses.

7. O paciente não deve receber transfusão de sangue ou cuidados de suporte (por exemplo, EPO, G-CSF ou outros) dentro de 14 dias antes da dose inicial, e o teste de laboratório deve atender aos seguintes critérios: contagem de neutrófilos ≥1,5×10^9/L contagem de plaquetas ≥100×10^9/L hemoglobina ≥90 g/ L ou ≥5,6 mmol/L creatinina sérica ≤1,5×ULN e taxa de depuração de creatinina ≥50 mL/min bilirrubina total ≤1×ULN AST e ALT ≤2,5×LSN

8.A paciente com potencial reprodutivo deve concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a conclusão do estudo e ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.

9.Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critérios adicionais para escalonamento de dose e coorte 1 em expansão de dose

1. Atender aos critérios de classificação molecular para câncer de mama triplo negativo.

2.Pacientes com doença localmente recorrente ou metastática que receberam pelo menos dois regimes quimioterápicos anteriores para câncer de mama e falharam na quimioterapia anterior devido à progressão ou toxicidade intolerável:

(1) A quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante precoce para doença localizada que progride para doença localmente avançada irressecável ou metastática dentro de 12 meses após a conclusão é um dos regimes de quimioterapia anteriores permitidos.

(2) O inibidor de PARP para pacientes com mutações germinativas BRCA1/BRCA2 que foram tratados com inibidores de PARP aprovados é um dos regimes de quimioterapia anteriores permitidos.

3.Tratamento prévio com taxanos e antraciclinas foi necessário independente do estágio da doença (neoadjuvante, adjuvante ou paliativo). Quem tem contraindicação ou intolerância a determinado medicamento acima deve receber pelo menos um ciclo de tratamento com esse medicamento, podendo ser dispensado das exigências para o uso desse medicamento.

Critérios adicionais para a coorte 2 na expansão da dose

Câncer de mama 1.HER2 negativo definido como 0 - 1+ por imuno-histoquímica ou resultado FISH negativo.

2.Evidência de metástases cerebrais novas e/ou progressivas após radioterapia prévia (WBRT e/ou SRS e/ou gamma Knife) e/ou cirurgia.

3.Pelo menos uma lesão cerebral mensurável (≥10 mm na ressonância magnética ponderada em T1 com contraste de gadolínio).

Critério de exclusão

1. Pacientes que receberam qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
2. Pacientes que foram submetidos a grandes cirurgias de órgãos (excluindo biópsia por agulha) ou tiveram trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou têm um cronograma para cirurgia de grande porte durante o estudo.
3. Pacientes que fizeram uso concomitante de fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de receber a primeira dose de injeção de irinotecano lipossomal, ou inibidores de CYP3A4 ou inibidores de UGT1A1 dentro de 1 semana antes de receber a primeira dose de injeção de irinotecano lipossômico, ou aqueles que não puderam suspender as drogas acima durante o estudo.
4. Pacientes que receberam glicocorticoides sistêmicos (prednisona >10 mg/dia ou dose equivalente de medicamentos similares) ou outros agentes imunossupressores 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Exceto para glicocorticóides locais, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios, uso de curto prazo de glicocorticóides para tratamento preventivo (por exemplo, prevenção de alergia ao contraste). A coorte 2 na expansão da dose não é limitada.
5. Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores da topoisomerase I, incluindo irinotecano ou outros agentes em investigação.
6. Hipersensibilidade conhecida (CTCAE 5,0≥3) a qualquer um dos componentes da injeção de lipossomas de irinotecano ou outros produtos lipossomais.
7. Os pacientes com metástase do Sistema Nervoso Central (SNC) atendem a qualquer um dos seguintes critérios: Coorte 2 na expansão da dose não é limitada.

(1)Pacientes que desenvolveram metástases cerebrais novas ou progressivas após cirurgia ou radiação craniana.

(2) Pacientes com metástase sintomática do Sistema Nervoso Central (SNC) que usaram cortisol, radioterapia, medicamentos para desidratação, etc., para controlar os sintomas nas últimas duas semanas.

(3)Pacientes com meningite carcinomatosa.

(4) Pacientes com metástase do tronco cerebral (mesencéfalo, ponte, medula oblonga).

(5) Os pacientes têm outras evidências que indicam que a metástase do sistema nervoso central do paciente ou metástase meníngea não foi controlada e é considerada inadequada para inscrição pelo investigador.

8.Pacientes com disseminação linfática pulmonar e metástase, levando a dispnéia em repouso, podem precisar ser combinados com outros tratamentos, como inalação de oxigênio, que não é considerado adequado para inscrição pelo investigador.

9. Radioterapia prévia abrangendo mais de 30% da medula óssea.

10. Os pacientes têm reações adversas não resolvidas > grau 1 (CTCAE 5.0) de tratamento antitumoral anterior (exceto para neuropatia periférica < grau 2, alopecia e outras toxicidades consideradas sem risco de segurança pelos investigadores).

11.História de doença autoimune, imunodeficiência (incluindo teste de HIV positivo), ou outra imunodeficiência adquirida ou congênita, ou transplante de órgãos.

12.Pacientes com Vírus da Hepatite B conhecido (HBV DNA>2000 UI/ml), Vírus da Hepatite C (anti-HCV positivo) ou outras infecções ativas não controladas.

13. Disfunção gastrointestinal crônica com diarreia como sintoma principal, como doença de Crohn, colite ulcerativa, má absorção ou diarreia ≥ grau 1, obstrução intestinal ou outras doenças gastrointestinais de importância clínica, conforme julgado pelos investigadores.

14. Tumores malignos anteriores nos últimos cinco anos (exceto carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma local da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outros que foram radicalmente ressecados e não recidivaram).

15. Histórico de doença cardiovascular grave, incluindo, entre outros:

1. Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc.
2. Pacientes com intervalo QT/QTc prolongado no eletrocardiograma (ECG) basal (QTcF > 480 ms, fórmula de Fridericia: QTcF = QT/RR0,33, FR = 60/frequência cardíaca).
3. Pacientes com infarto do miocárdio, angina pectoris, angioplastia coronária ou stent, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da inscrição.
4. As técnicas de ecocardiografia basal (ECO) ou cintilografia cardíaca com radionuclídeos (MUGA) mostraram fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 50% ou grau NYHA Ⅲ e superior.
5. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica≥ 95 mmHg com tratamento ideal.
6. Cardiomiopatia anterior ou atual.
7. Pacientes com eletrocardiograma (ECG) anormal clinicamente significativo, de acordo com a avaliação do investigador.

16. Terceiro derrame lacunar descontrolado, impróprio para registro pela avaliação do investigador.

17. Pacientes com dependência de álcool ou drogas.

18. Mulheres grávidas ou lactantes.

19.História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos explícitos, incluindo epilepsia ou demência.

20. Condição médica conhecida que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.