Étude sur l'injection de liposomes d'irinotécan chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé

Critère d'intégration:

Tous les patients 1. Femme âgée de 18 à 75 ans.

2. Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement.

3.Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.

4.L'intervalle de temps entre la fin du dernier traitement anti-tumoral et la première administration d'injection de liposome d'irinotécan est limité comme suit :

(1) Plus de 6 semaines pour les nitrosourées (comme la carmustine, la lomustine, etc.) ou la mitomycine C.

(2) Plus de 3 semaines pour les chimiothérapies cytotoxiques, les immunothérapies telles que PD-1/PD-L1 et les biothérapies.

(3) Plus de 2 semaines (cinq demi-vies, selon la plus longue) pour le fluorouracile oral, les médicaments oraux ciblés à petites molécules et l'hormonothérapie.

(4) Plus de 2 semaines pour la radiothérapie. (5) Plus de 2 semaines pour la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales.

5.Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

6. Espérance de vie > 3 mois.

7. Le patient ne doit pas recevoir de transfusion sanguine ou de soins de soutien (par ex. EPO, G-CSF ou autres) dans les 14 jours précédant la dose initiale, et le test de laboratoire doit répondre aux critères suivants : nombre de neutrophiles ≥1,5 × 10 ^ 9/L nombre de plaquettes ≥ 100 × 10 ^ 9/L hémoglobine ≥ 90 g/ L ou ≥5,6 mmol/L créatinine sérique ≤1,5×LSN et taux de clairance de la créatinine ≥50 mL/min bilirubine totale ≤1×LSN AST et ALT ≤2,5×LSN

8.La patiente ayant un potentiel de reproduction doit accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la fin de l'essai et avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant l'inscription.

9.Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critères supplémentaires pour l'augmentation de la dose et la cohorte 1 dans l'augmentation de la dose

1. Répondre aux critères de classification moléculaire du cancer du sein triple négatif.

2. Patientes atteintes d'une maladie localement récurrente ou métastatique qui ont reçu au moins deux régimes chimiothérapeutiques antérieurs pour le cancer du sein et qui ont échoué à une chimiothérapie antérieure en raison d'une progression ou d'une toxicité intolérable :

(1) La chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante précoce pour une maladie localisée qui évolue vers une maladie localement avancée ou métastatique non résécable dans les 12 mois suivant la fin est l'un des schémas de chimiothérapie antérieurs autorisés.

(2) L'inhibiteur de PARP pour les patients porteurs de mutations germinales BRCA1/BRCA2 qui ont été traités avec des inhibiteurs de PARP approuvés, est l'un des schémas de chimiothérapie antérieurs autorisés.

3. Un traitement antérieur par taxanes et anthracyclines était nécessaire quel que soit le stade de la maladie (néoadjuvant, adjuvant ou palliatif). Ceux qui ont des contre-indications ou une intolérance à un certain médicament ci-dessus devraient recevoir au moins un cycle de traitement avec ce médicament et peuvent être exemptés des exigences d'utilisation de ce médicament.

Critères supplémentaires pour la cohorte 2 dans l'expansion de la dose

1. Cancer du sein HER2 négatif défini comme 0 - 1+ par immunohistochimie ou résultat négatif FISH.

2.Preuve de métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives suite à une radiothérapie antérieure (WBRT et/ou SRS et/ou gamma knife) et/ou une intervention chirurgicale.

3. Au moins une lésion cérébrale mesurable (≥ 10 mm sur l'imagerie par résonance magnétique pondérée en T1 et rehaussée au gadolinium).

Critère d'exclusion

1. Patients ayant reçu un médicament expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
2. - Patients ayant subi une chirurgie d'organe majeur (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou ayant subi un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou ayant un calendrier de chirurgie majeure pendant l'essai.
3. Les patients qui ont utilisé de façon concomitante des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines avant de recevoir la première dose d'injection de liposomes d'irinotécan, ou des inhibiteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs de l'UGT1A1 dans la semaine précédant la réception de la première dose d'injection de liposomes d'irinotécan, ou ceux qui ne pouvaient pas suspendre les médicaments ci-dessus pendant l'étude.
4. - Patients ayant reçu des glucocorticoïdes systémiques (prednisone> 10 mg / jour ou dose équivalente de médicaments similaires) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. À l'exception des glucocorticoïdes locaux, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés, utilisation à court terme de glucocorticoïdes pour le traitement préventif (par exemple, prévention de l'allergie au contraste). La cohorte 2 en expansion de dose n'est pas limitée.
5. Patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de la topoisomérase I, y compris l'irinotécan ou d'autres agents expérimentaux.
6. Hypersensibilité connue (CTCAE 5.0≥3) à l'un des composants de l'injection de liposomes d'irinotécan ou à d'autres produits liposomaux.
7. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) répondent à l'un des critères suivants : la cohorte 2 en expansion de dose n'est pas limitée.

(1) Patients qui ont développé des métastases cérébrales nouvelles ou progressives à la suite d'une radiothérapie ou d'une chirurgie crânienne.

(2) Patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui ont utilisé du cortisol, de la radiothérapie, des médicaments de déshydratation, etc. pour contrôler les symptômes au cours des deux dernières semaines.

(3) Patients atteints de méningite carcinomateuse.

(4) Patients présentant des métastases du tronc cérébral (mésencéphale, pons, bulbe rachidien).

(5) Les patients ont d'autres preuves indiquant que la métastase du système nerveux central ou la métastase méningée du patient n'a pas été contrôlée et est jugée inappropriée pour l'inscription par l'investigateur.

8. Les patients qui présentent une dissémination lymphatique pulmonaire et des métastases, entraînant une dyspnée au repos, peuvent devoir être associés à d'autres traitements, tels que l'inhalation d'oxygène, qui est jugé inapproprié pour le recrutement par l'investigateur.

9. Radiothérapie antérieure englobant plus de 30 % de la moelle osseuse.

10.Les patients ont des effets indésirables non résolus > grade 1 (CTCAE 5.0) suite à un traitement antitumoral antérieur (à l'exception de la neuropathie périphérique < grade 2, de l'alopécie et d'autres toxicités jugées sans risque par les investigateurs).

11. Antécédents de maladie auto-immune, immunodéficience (y compris test VIH positif), ou autre immunodéficience acquise ou congénitale, ou transplantation d'organe.

12.Patients avec le virus de l'hépatite B connu (ADN du VHB> 2000 UI/ml), le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) ou d'autres infections actives non contrôlées.

13. Dysfonctionnement gastro-intestinal chronique avec diarrhée comme symptôme principal, tel que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la malabsorption ou la diarrhée ≥ grade 1, une occlusion intestinale ou d'autres maladies gastro-intestinales d'importance clinique, à en juger par les enquêteurs.

14.Tumeurs malignes antérieures au cours des cinq dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire, du carcinome épidermoïde, du carcinome superficiel de la vessie, du carcinome local de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'autres qui ont été radicalement réséqués et qui n'ont pas récidivé).

15. Antécédents de maladie cardiovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter :

1. Anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III, etc.
2. Patients présentant un intervalle QT/QTc prolongé à l'électrocardiogramme (ECG) initial (QTcF > 480 ms, formule de Fridericia : QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/fréquence cardiaque).
3. Patients avec infarctus du myocarde, angine de poitrine, angioplastie coronarienne ou stent, thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription.
4. Les techniques d'échocardiographie de base (ECHO) ou de balayage des radionucléides cardiaques (MUGA) ont montré une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %, ou un grade NYHA Ⅲ et supérieur.
5. Hypertension artérielle mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 95 mmHg avec un traitement optimal.
6. Cardiomyopathie antérieure ou actuelle.
7. Patients présentant un électrocardiogramme (ECG) anormal cliniquement significatif selon l'évaluation de l'investigateur.

16. Troisième épanchement lacunaire incontrôlé, impropre à l'inscription par l'évaluation de l'investigateur.

17. Patients alcooliques ou toxicomanes.

18. Femmes enceintes ou allaitantes.

19. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques explicites, y compris l'épilepsie ou la démence.

20. Affection médicale connue qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.