Studie av irinotekanliposominjektion hos patienter med avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

Alla patienter 1. Kvinna mellan 18 och 75 år.

2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer.

3.Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1.

4. Tidsintervallet mellan slutet av den sista antitumörbehandlingen och den första administreringen av irinotekan liposominjektion är begränsat enligt följande:

(1) Mer än 6 veckor för nitrosoureas (som karmustin, lomustin, etc.) eller mitomycin C.

(2) Mer än 3 veckor för cytotoxiska kemoterapeutika, immunterapi såsom PD-1/PD-L1 och bioterapi.

(3) Mer än 2 veckor (fem halveringstider, beroende på vilken som är längre) för oral fluorouracil, orala småmolekylära läkemedel och endokrin terapi.

(4) Mer än 2 veckor för strålbehandling. (5) Mer än 2 veckor för traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer.

5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 till 2.

6. Förväntad livslängd >3 månader.

7.Patienten ska inte få blodtransfusion eller stödjande vård (t.ex. EPO, G-CSF eller andra) inom 14 dagar före startdosen, och laboratorietest ska uppfylla följande kriterier: antal neutrofiler ≥1,5×10^9/L trombocytantal ≥100×10^9/L hemoglobin ≥90 g/ L eller ≥5,6 mmol/L serumkreatinin ≤1,5×ULN och kreatininclearancehastighet ≥50 mL/min totalt bilirubin ≤1×ULN AST och ALT ≤2,5×ULN

8. Patient med reproduktionspotential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel från undertecknandet av informerat samtycke till minst 6 månader efter att prövningen avslutats och ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen.

9.Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Ytterligare kriterier för dosökning och kohort 1 i dosexpansion

1. Uppfyll de molekylära klassificeringskriterierna för trippelnegativ bröstcancer.

2. Patienter med lokalt återkommande eller metastaserande sjukdom som har fått minst två tidigare kemoterapeutiska behandlingar för bröstcancer och som misslyckats med tidigare kemoterapi på grund av progression eller outhärdlig toxicitet:

(1) Tidig neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi för lokaliserad sjukdom som utvecklas till inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom inom 12 månader efter avslutad kemoterapi är en av de tillåtna tidigare kemoterapiregimerna.

(2)PARP-hämmare för patienter med BRCA1/BRCA2-mutationer i könsceller som har behandlats med godkända PARP-hämmare, är en av de tidigare tillåtna kemoterapiregimerna.

3. Tidigare behandling med taxaner och antracykliner krävdes oavsett sjukdomsstadium (neoadjuvans, adjuvans eller palliativ). De som har kontraindikationer eller intolerans mot ett visst läkemedel ovan bör få minst en behandlingscykel med detta läkemedel och kan undantas från kraven för användning av detta läkemedel.

Ytterligare kriterier för kohort 2 i dosexpansion

1.HER2-negativ bröstcancer definierad som 0 - 1+ genom immunhistokemi eller FISH-negativt resultat.

2. Bevis på nya och/eller progressiva hjärnmetastaser efter tidigare strålbehandling (WBRT och/eller SRS och/eller gammakniv) och/eller operation.

3. Minst en mätbar hjärnskada (≥10 mm på T1-viktad, gadoliniumförstärkt magnetisk resonanstomografi).

Exklusions kriterier

1. Patienter som har fått något prövningsläkemedel inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
2. Patienter som har genomgått större organkirurgi (exklusive nålbiopsi) eller har betydande trauma inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, eller som har ett schema för större operation under prövningen.
3. Patienter som har samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 2 veckor innan de fick den första dosen av irinotekanliposominjektion, eller CYP3A4-hämmare eller UGT1A1-hämmare inom 1 vecka innan de fick den första dosen av irinotekanliposomin, eller de som inte kunde injicera suspendera ovanstående läkemedel under studien.
4. Patienter som fick systemiska glukokortikoider (prednison >10 mg/dag eller motsvarande dos av liknande läkemedel) eller andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Förutom lokala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade glukokortikoider, kortvarig användning av glukokortikoider för förebyggande behandling (t.ex. förebyggande av kontrastallergi). Kohort 2 i dosexpansion är inte begränsad.
5. Patienter som tidigare har fått behandling med topoisomeras I-hämmare, inklusive irinotekan eller andra prövningsmedel.
6. Känd överkänslighet (CTCAE 5.0≥3) mot någon av komponenterna i irinotekan liposominjektion, eller andra liposomala produkter.
7. Patienter med metastaser från centrala nervsystemet (CNS) uppfyller något av följande kriterier: Kohort 2 i dosexpansion är inte begränsad.

(1)Patienter som har utvecklat nya eller progressiva hjärnmetastaser efter kraniell strålning eller operation.

(2)Patienter med symtomatisk metastasering i centrala nervsystemet (CNS) som har använt kortisol, strålbehandling, uttorkningsläkemedel etc. för att kontrollera symtomen under de senaste två veckorna.

(3)Patienter med karcinomatös meningit.

(4)Patienter med metastasering av hjärnstammen (mellanhjärnan, pons, medulla oblongata).

(5) Patienter har andra bevis som tyder på att patientens metastaser i centrala nervsystemet eller meningeala metastaser inte har kontrollerats och bedöms vara olämpliga för inskrivning av utredaren.

8.Patienter som har pulmonell lymfatisk spridning och metastaser, vilket leder till dyspné i vila, kan behöva kombineras med andra behandlingar, såsom syrgasinhalation, som av utredaren bedöms olämplig för inskrivning.

9. Tidigare strålbehandling som omfattar mer än 30 % av benmärgen.

10. Patienter har olösta biverkningar > grad 1 (CTCAE 5.0) från tidigare antitumörbehandling (förutom perifer neuropati < grad 2, alopeci och annan toxicitet som inte bedömdes som någon säkerhetsrisk av utredarna).

11. Historik om autoimmun sjukdom, immunbrist (inklusive HIV-test positivt), eller annan förvärvad eller medfödd immunbrist, eller organtransplantation.

12.Patienter med känt hepatit B-virus (HBV DNA>2000 IE/ml), hepatit C-virus (anti-HCV-positivt) eller andra okontrollerade aktiva infektioner.

13. Kronisk gastrointestinal dysfunktion med diarré som huvudsymptom, såsom Crohns sjukdom, ulcerös kolit, malabsorption eller Diarré ≥ grad 1, tarmobstruktion eller andra gastrointestinala sjukdomar av klinisk betydelse enligt bedömningen av utredarna.

14. Tidigare maligniteter under de senaste fem åren (förutom basalcellscancer, skivepitelcancer, ytlig blåscancer, lokal prostatakarcinom, karcinom in situ i livmoderhalsen eller andra som har radikalt resekerats och inte har återkommit).

15. Historik om allvarlig hjärt-kärlsjukdom, inklusive men inte begränsat till:

1. Allvarliga hjärtrytm- eller överledningsavvikelser, såsom ventrikulära arytmier som kräver klinisk intervention, II-III grad atrioventrikulär blockering, etc.
2. Patienter med förlängt QT/QTc-intervall i baslinjeelektrokardiogram (EKG) (QTcF > 480 ms, Fridericia-formel: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/puls).
3. Patienter med hjärtinfarkt, angina pectoris, koronar angioplastik eller stent, djup ventrombos, stroke inom 6 månader före inskrivning.
4. Baseline ekokardiografi (ECHO) eller cardiac radionuclid scanning (MUGA) tekniker visade vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %, eller NYHA grad Ⅲ och högre.
5. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck≥95 mmHg med optimal behandling.
6. Tidigare eller aktuell kardiomyopati.
7. Patienter med kliniskt signifikant onormalt elektrokardiogram (EKG) enligt utredarens bedömning.

16. Okontrollerad tredje lakunarutgjutning, olämplig för inskrivning enligt utredarens bedömning.

17. Patienter med alkohol- eller drogberoende.

18. Gravida eller ammande kvinnor.

19. Historik om explicita neurologiska eller psykiatriska störningar, inklusive epilepsi eller demens.

20. Känt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller störa tolkningen av säkerhetsresultat.