Estudio de inyección de liposomas de irinotecán en pacientes con cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes 1. Mujer de 18 a 75 años.

2. Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente.

3. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.

4. El intervalo de tiempo entre el final del último tratamiento antitumoral y la primera administración de la inyección de liposomas de irinotecán está restringido de la siguiente manera:

(1) Más de 6 semanas para nitrosoureas (como carmustina, lomustina, etc.) o mitomicina C.

(2) Más de 3 semanas para quimioterapéuticos citotóxicos, inmunoterapia como PD-1/PD-L1 y bioterapia.

(3) Más de 2 semanas (cinco semividas, lo que sea más largo) para fluorouracilo oral, fármacos orales dirigidos a moléculas pequeñas y terapia endocrina.

(4) Más de 2 semanas para Radioterapia. (5) Más de 2 Semanas para medicina tradicional china con indicaciones antitumorales.

5.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.

6.Esperanza de vida >3 meses.

7. El paciente no debe recibir transfusiones de sangre ni atención de apoyo (p. EPO, G-CSF u otros) dentro de los 14 días anteriores a la dosis inicial, y la prueba de laboratorio debe cumplir con los siguientes criterios: recuento de neutrófilos ≥1.5×10^9/L recuento de plaquetas ≥100×10^9/L hemoglobina ≥90 g/ L o ≥5,6 mmol/L creatinina sérica ≤1,5×LSN y tasa de depuración de creatinina ≥50 mL/min bilirrubina total ≤1×LSN AST y ALT ≤2,5×LSN

8. La paciente con potencial reproductivo debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la firma del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la finalización del ensayo y tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

9. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterios adicionales para aumento de dosis y cohorte 1 en expansión de dosis

1. Cumplir con los criterios de clasificación molecular para el cáncer de mama triple negativo.

2. Pacientes con enfermedad localmente recurrente o metastásica que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterapéuticos previos para el cáncer de mama y que no hayan respondido a la quimioterapia previa debido a progresión o toxicidad intolerable:

(1) La quimioterapia adyuvante o neoadyuvante temprana para la enfermedad localizada que progresa a una enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable dentro de los 12 meses posteriores a la finalización es uno de los regímenes de quimioterapia previos permitidos.

(2) El inhibidor de PARP para pacientes con mutaciones de línea germinal BRCA1/BRCA2 que han sido tratados con inhibidores de PARP aprobados es uno de los regímenes de quimioterapia previos permitidos.

3. Requería tratamiento previo con taxanos y antraciclinas independientemente del estadio de la enfermedad (neoadyuvante, adyuvante o paliativo). Quienes presenten contraindicaciones o intolerancia a algún fármaco mencionado anteriormente, deberán recibir al menos un ciclo de tratamiento con este fármaco, pudiendo quedar exentos de los requisitos para el uso de este fármaco.

Criterios adicionales para la cohorte 2 en expansión de dosis

1. Cáncer de mama HER2 negativo definido como 0 - 1+ por inmunohistoquímica o resultado FISH negativo.

2.Evidencia de metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas después de radioterapia previa (WBRT y/o SRS y/o bisturí gamma) y/o cirugía.

3.Al menos una lesión cerebral medible (≥10 mm en resonancia magnética potenciada con gadolinio potenciada en T1).

Criterio de exclusión

1. Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor de órganos (excluida la biopsia con aguja) o que tengan un trauma significativo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o que tengan programada una cirugía mayor durante el ensayo.
3. Pacientes que tienen un uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis de inyección de liposomas de irinotecán, o inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de UGT1A1 en la semana anterior a recibir la primera dosis de inyección de liposomas de irinotecán, o aquellos que no pudieron suspender los medicamentos anteriores durante el estudio.
4. Pacientes que recibieron glucocorticoides sistémicos (prednisona >10 mg/día o dosis equivalente de fármacos similares) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. A excepción de los glucocorticoides locales, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados, el uso a corto plazo de glucocorticoides para el tratamiento preventivo (p. ej., prevención de la alergia al contraste). La cohorte 2 en expansión de dosis no está limitada.
5. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de la topoisomerasa I, incluido irinotecán u otros agentes en investigación.
6. Hipersensibilidad conocida (CTCAE 5.0≥3) a cualquiera de los componentes de la inyección de liposomas de irinotecán u otros productos liposomales.
7. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) cumplen cualquiera de los siguientes criterios: La expansión de dosis de la cohorte 2 no está limitada.

(1) Pacientes que hayan desarrollado metástasis cerebrales nuevas o progresivas después de una radiación o cirugía craneal.

(2) Pacientes con metástasis sintomática del Sistema Nervioso Central (SNC) que han usado cortisol, radioterapia, medicamentos para la deshidratación, etc. para controlar los síntomas en las últimas dos semanas.

(3) Pacientes con meningitis carcinomatosa.

(4) Pacientes con metástasis en el tronco encefálico (mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo).

(5) Los pacientes tienen otra evidencia que indica que la metástasis del sistema nervioso central o la metástasis meníngea del paciente no se ha controlado y el investigador la considera inadecuada para la inscripción.

8. Los pacientes que tienen diseminación linfática pulmonar y metástasis, lo que provoca disnea en reposo, pueden necesitar combinarse con otros tratamientos, como la inhalación de oxígeno, que el investigador considera que no es adecuado para la inscripción.

9. Radioterapia previa que abarque más del 30 % de la médula ósea.

10. Los pacientes tienen reacciones adversas no resueltas > grado 1 (CTCAE 5.0) de tratamientos antitumorales previos (excepto la neuropatía periférica < grado 2, alopecia y otra toxicidad que los investigadores no consideran un riesgo de seguridad).

11.Historia de enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia (incluida la prueba de VIH positiva) u otra inmunodeficiencia congénita o adquirida, o trasplante de órganos.

12.Pacientes con virus de la hepatitis B conocido (ADN del VHB> 2000 UI/ml), virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo) u otras infecciones activas no controladas.

13.Disfunción gastrointestinal crónica con diarrea como síntoma principal, como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, malabsorción o diarrea ≥ grado 1, obstrucción intestinal u otras enfermedades gastrointestinales de importancia clínica a juicio de los investigadores.

14. Neoplasias malignas previas en los últimos cinco años (excepto carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma local de próstata, carcinoma in situ de cérvix, u otros que hayan sido resecados radicalmente y no hayan recidivado).

15.Historia de enfermedad cardiovascular grave, que incluye pero no se limita a:

1. Alteraciones graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.
2. Pacientes con intervalo QT/QTc prolongado en electrocardiograma (ECG) basal (QTcF > 480 ms, fórmula de Fridericia: QTcF = QT/RR0.33, FR = 60/frecuencia cardiaca).
3. Pacientes con infarto de miocardio, angina de pecho, angioplastia coronaria o stent, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
4. Las técnicas de ecocardiografía basal (ECHO) o exploración cardíaca con radionúclidos (MUGA) mostraron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50 %, o un grado NYHA Ⅲ y superior.
5. Hipertensión arterial mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg con tratamiento óptimo.
6. Miocardiopatía previa o actual.
7. Pacientes con electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo según la evaluación del investigador.

16. Tercer derrame lacunar no controlado, impropio para la inscripción según la evaluación del investigador.

17. Pacientes con dependencia de alcohol o drogas.

18. Mujeres embarazadas o lactantes.

19.Historia de trastornos neurológicos o psiquiátricos explícitos, incluidas epilepsia o demencia.

20. Condición médica conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.