Badanie Irinotecan Liposom Injection u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy pacjenci 1. Kobieta w wieku od 18 do 75 lat.

2. Rak piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie.

3.Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1.

4. Odstęp czasu między zakończeniem ostatniego leczenia przeciwnowotworowego a pierwszym podaniem liposomalnego irynotekanu we wstrzyknięciu jest ograniczony w następujący sposób:

(1) Ponad 6 tygodni dla nitrozomoczników (takich jak karmustyna, lomustyna itp.) lub mitomycyny C.

(2) Ponad 3 tygodnie dla chemioterapeutyków cytotoksycznych, immunoterapii, takich jak PD-1/PD-L1 i bioterapii.

(3) Ponad 2 tygodnie (pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) w przypadku doustnego fluorouracylu, doustnych leków ukierunkowanych na małe cząsteczki i terapii hormonalnej.

(4) Ponad 2 tygodnie w przypadku radioterapii. (5) Ponad 2 tygodnie dla tradycyjnej medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi.

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

6. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

7. Pacjent nie powinien otrzymywać transfuzji krwi ani leczenia podtrzymującego (np. EPO, G-CSF lub inne) w ciągu 14 dni przed dawką inicjującą, a badanie laboratoryjne powinno spełniać następujące kryteria: liczba neutrofilów ≥1,5×10^9/L liczba płytek krwi ≥100×10^9/L hemoglobina ≥90 g/ L lub ≥5,6 mmol/l kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny ≥50 ml/min bilirubina całkowita ≤1×GGN AspAT i AlAT ≤2,5×GGN

8. Pacjentka z potencjałem rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badania i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem.

9. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Dodatkowe kryteria zwiększania dawki i kohorta 1 w zwiększaniu dawki

1. Spełnij kryteria klasyfikacji molekularnej dla potrójnie ujemnego raka piersi.

2. Pacjenci z chorobą miejscowo nawrotową lub z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwa schematy chemioterapii raka piersi i u których wcześniejsza chemioterapia zakończyła się niepowodzeniem z powodu progresji lub nietolerowanej toksyczności:

(1) Wczesna chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa w leczeniu miejscowej choroby, która w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu choroby postępuje do nieoperacyjnej choroby zaawansowanej miejscowo lub z przerzutami, jest jednym z dozwolonych wcześniejszych schematów chemioterapii.

(2) Inhibitor PARP u pacjentów z mutacjami germinalnymi BRCA1/BRCA2, którzy byli leczeni zatwierdzonymi inhibitorami PARP, jest jednym z dozwolonych wcześniejszych schematów chemioterapii.

3. Niezależnie od stopnia zaawansowania choroby (neoadiuwantowe, adjuwantowe lub paliatywne) konieczne było wcześniejsze leczenie taksanami i antracyklinami. Osoby, które mają przeciwwskazania lub nietolerancję na określony lek powyżej, powinny otrzymać co najmniej jeden cykl leczenia tym lekiem i mogą być zwolnione z wymagań dotyczących stosowania tego leku.

Dodatkowe kryteria dla kohorty 2 w zwiększaniu dawki

1. HER2-ujemny rak piersi zdefiniowany jako 0 - 1+ na podstawie badania immunohistochemicznego lub ujemny wynik FISH.

2. Dowody na obecność nowych i/lub postępujących przerzutów do mózgu po wcześniejszej radioterapii (WBRT i/lub SRS i/lub gamma knife) i/lub zabiegu chirurgicznym.

3.Co najmniej jedna mierzalna zmiana w mózgu (≥10 mm w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego w obrazie T1-zależnym wzmocnionym gadolinem).

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek badany lek w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
2. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację narządu (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub doznali znacznego urazu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub mają zaplanowany poważny zabieg chirurgiczny podczas badania.
3. Pacjenci, którzy jednocześnie stosowali silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki liposomu irynotekanu we wstrzyknięciu, lub inhibitory CYP3A4 lub inhibitory UGT1A1 w ciągu 1 tygodnia przed otrzymaniem pierwszej dawki liposomu irynotekanu we wstrzyknięciu, lub pacjenci, którzy nie mogli zawiesić powyższe leki na czas badania.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe (prednizon >10 mg/dobę lub równoważną dawkę podobnych leków) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Z wyjątkiem miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych i wziewnych glikokortykosteroidów, krótkotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów w leczeniu zapobiegawczym (np. zapobieganie alergii na kontrast). Kohorta 2 w zwiększaniu dawki nie jest ograniczona.
5. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem topoizomerazy I, w tym irynotekanem lub innymi badanymi lekami.
6. Znana nadwrażliwość (CTCAE 5,0≥3) na którykolwiek składnik liposomalnego irynotekanu do wstrzykiwań lub inne produkty liposomalne.
7. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów: Kohorta 2 pod względem zwiększania dawki nie jest ograniczona.

(1) Pacjenci, u których rozwinęły się nowe lub postępujące przerzuty do mózgu po radioterapii czaszki lub zabiegu chirurgicznym.

(2) Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy stosowali kortyzol, radioterapię, leki odwadniające itp. w celu kontrolowania objawów w ciągu ostatnich dwóch tygodni.

(3) Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

(4) Pacjenci z przerzutami do pnia mózgu (śródmózgowie, most, rdzeń przedłużony).

(5) Pacjenci mają inne dowody wskazujące na to, że przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowo-rdzeniowych nie były kontrolowane i badacz uznał, że nie kwalifikują się do włączenia do badania.

8. Pacjenci z rozsiewem limfatycznym w płucach i przerzutami prowadzącymi do duszności spoczynkowej mogą wymagać połączenia z innymi metodami leczenia, takimi jak inhalacje tlenowe, które badacz uzna za nieodpowiednie do włączenia.

9. Wcześniejsza radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego.

10. U pacjentów wystąpiły nierozwiązane działania niepożądane > stopnia 1 (CTCAE 5,0) z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego (z wyjątkiem neuropatii obwodowej < stopnia 2, łysienia i innych działań toksycznych, które badacze nie uznali za zagrażające bezpieczeństwu).

11. Historia choroby autoimmunologicznej, niedoboru odporności (w tym pozytywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV) lub innego nabytego lub wrodzonego niedoboru odporności lub przeszczepu narządu.

12. Pacjenci ze stwierdzonym wirusem zapalenia wątroby typu B (DNA HBV >2000 j.m./ml), wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV dodatni) lub innymi niekontrolowanymi aktywnymi infekcjami.

13. Przewlekłe zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół złego wchłaniania lub biegunka ≥ 1. stopnia, niedrożność jelit lub inne choroby żołądkowo-jelitowe o znaczeniu klinicznym w ocenie badaczy.

14. Nowotwory przebyte w ciągu ostatnich pięciu lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego, miejscowego raka gruczołu krokowego, raka in situ szyjki macicy lub innych, które zostały radykalnie usunięte i nie mają nawrotu).

15. Historia poważnych chorób układu krążenia, w tym między innymi:

1. Ciężkie zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.
2. Pacjenci z wydłużonym odstępem QT/QTc w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG) (QTcF > 480 ms, wzór Fridericia: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/tętno).
3. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, dusznicą bolesną, angioplastyką wieńcową lub stentem, zakrzepicą żył głębokich, udarem w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
4. Wyjściowa echokardiografia (ECHO) lub badanie radionuklidów serca (MUGA) wykazały frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 50% lub stopień Ⅲ wg NYHA i wyższy.
5. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥95 mmHg przy optymalnym leczeniu.
6. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia.
7. Pacjenci z klinicznie istotnym nieprawidłowym zapisem elektrokardiogramu (EKG) według oceny badacza.

16. Niekontrolowany trzeci wysięk lakunarny, według oceny badacza nieodpowiedni do włączenia.

17. Pacjenci uzależnieni od alkoholu lub narkotyków.

18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

19. Historia wyraźnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki lub demencji.

20. Znany stan chorobowy, który w opinii badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem badanego leku lub zakłóciłby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.