Исследование липосомальной инъекции иринотекана у пациентов с распространенным раком молочной железы

Критерии включения:

Все пациенты 1.Женщины в возрасте от 18 до 75 лет.

2. Гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы.

3. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1.

4. Интервал времени между окончанием последнего противоопухолевого лечения и первым введением липосомальной инъекции иринотекана ограничен следующим образом:

(1) Более 6 недель для нитрозомочевины (таких как кармустин, ломустин и т. д.) или митомицина C.

(2) Более 3 недель для цитотоксической химиотерапии, иммунотерапии, такой как PD-1/PD-L1, и биотерапии.

(3) Более 2 недель (пять периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше) для перорального фторурацила, пероральных таргетных низкомолекулярных препаратов и эндокринной терапии.

(4) Более 2 недель для лучевой терапии. (5) Более 2 недель для традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями.

5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

6. Ожидаемая продолжительность жизни> 3 месяцев.

7. Пациент не должен получать переливание крови или поддерживающую терапию (например, EPO, G-CSF или другие) в течение 14 дней до начальной дозы, а лабораторные анализы должны соответствовать следующим критериям: количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л количество тромбоцитов ≥100×10^9/л гемоглобин ≥90 г/л L или ≥5,6 ммоль/л креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН и клиренс креатинина ≥50 мл/мин общий билирубин ≤1×ВГН АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН

8. Пациентка с репродуктивным потенциалом должна дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента подписания информированного согласия по крайней мере через 6 месяцев после завершения исследования и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.

9. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Дополнительные критерии для повышения дозы и когорта 1 в расширении дозы

1. Соответствуют критериям молекулярной классификации трижды негативного рака молочной железы.

2.Пациенты с местно-рецидивным или метастатическим заболеванием, которые ранее получали не менее двух химиотерапевтических схем по поводу рака молочной железы и не прошли предшествующую химиотерапию из-за прогрессирования или непереносимой токсичности:

(1) Ранняя неоадъювантная или адъювантная химиотерапия локализованного заболевания, которое прогрессирует до нерезектабельного местно-распространенного или метастатического заболевания в течение 12 месяцев после завершения, является одним из разрешенных режимов химиотерапии.

(2) Ингибитор PARP для пациентов с зародышевыми мутациями BRCA1/BRCA2, которые лечились утвержденными ингибиторами PARP, является одной из разрешенных схем предшествующей химиотерапии.

3. Требовалось предварительное лечение таксанами и антрациклинами независимо от стадии заболевания (неоадъювантное, адъювантное или паллиативное). Те, у кого есть противопоказания или непереносимость определенного вышеперечисленного препарата, должны пройти как минимум один цикл лечения этим препаратом и могут быть освобождены от требований по применению этого препарата.

Дополнительные критерии для когорты 2 в расширении дозы

1. HER2-отрицательный рак молочной железы, определяемый как 0–1+ с помощью иммуногистохимии или отрицательного результата FISH.

2. Наличие новых и/или прогрессирующих метастазов в головной мозг после предшествующей лучевой терапии (ОВГМ и/или SRS и/или гамма-ножа) и/или хирургического вмешательства.

3. По крайней мере одно измеримое поражение головного мозга (≥10 мм на Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии с усилением гадолинием).

Критерий исключения

1. Пациенты, которые получали какой-либо исследуемый препарат в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
2. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство на органах (за исключением пункционной биопсии) или получившие серьезную травму в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или которым запланировано серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.
3. Пациенты, которые одновременно принимали сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 2 недель до получения первой дозы инъекции липосом иринотекана, или ингибиторы CYP3A4 или ингибиторы UGT1A1 в течение 1 недели до получения первой дозы инъекции липосом иринотекана, или те, кто не мог приостановить прием вышеуказанных препаратов на время исследования.
4. Пациенты, получавшие системные глюкокортикоиды (преднизолон >10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. За исключением местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных глюкокортикоидов, краткосрочное использование глюкокортикоидов для профилактического лечения (например, профилактика аллергии на контраст). Когорта 2 в расширении дозы не ограничена.
5. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами топоизомеразы I, включая иринотекан или другие исследуемые препараты.
6. Известная гиперчувствительность (CTCAE 5,0 ≥ 3) к любому из компонентов липосомальной инъекции иринотекана или другим липосомальным продуктам.
7. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) соответствуют любому из следующих критериев: Когорта 2 в расширении дозы не ограничена.

(1) Пациенты, у которых развились новые или прогрессирующие метастазы в головной мозг после облучения черепа или хирургического вмешательства.

(2) Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), которые использовали кортизол, лучевую терапию, дегидратационные препараты и т. д. для контроля симптомов в течение последних двух недель.

(3) Пациенты с карциноматозным менингитом.

(4) Пациенты с метастазами в ствол головного мозга (средний мозг, мост, продолговатый мозг).

(5) У пациентов есть другие доказательства, указывающие на то, что метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы пациента не контролируются и признаны исследователем непригодными для включения в исследование.

8. Пациентам с легочной лимфатической диссеминацией и метастазами, приводящими к одышке в покое, может потребоваться комбинированное лечение с другими видами лечения, такими как ингаляция кислорода, которое исследователь сочтет неприемлемым для включения в исследование.

9. Предварительная лучевая терапия, охватывающая более 30% костного мозга.

10. Пациенты имеют неразрешенные побочные реакции > 1 степени (CTCAE 5.0) от предшествующего противоопухолевого лечения (за исключением периферической невропатии < степени 2, алопеции и других токсических явлений, которые, по мнению исследователей, не представляют риска для безопасности).

11. История аутоиммунного заболевания, иммунодефицита (включая положительный результат теста на ВИЧ) или другого приобретенного или врожденного иммунодефицита или трансплантации органов.

12. Пациенты с известным вирусом гепатита В (ДНК HBV> 2000 МЕ/мл), вирусом гепатита С (анти-HCV-позитивный) или другими неконтролируемыми активными инфекциями.

13. Хроническая желудочно-кишечная дисфункция с диареей в качестве основного симптома, такая как болезнь Крона, язвенный колит, мальабсорбция или диарея ≥ 1 степени, кишечная непроходимость или другие желудочно-кишечные заболевания, имеющие клиническое значение по оценке исследователей.

14. Предыдущие злокачественные новообразования за последние пять лет (за исключением базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, местного рака предстательной железы, рака шейки матки in situ или других, которые были радикально удалены и не рецидивировали).

15. История серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

1. Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и др.
2. Пациенты с удлиненным интервалом QT/QTc на базовой электрокардиограмме (ЭКГ) (QTcF > 480 мс, формула Фридериции: QTcF = QT/RR0,33, RR = 60/ЧСС).
3. Пациенты с инфарктом миокарда, стенокардией, коронарной ангиопластикой или стентированием, тромбозом глубоких вен, инсультом в течение 6 месяцев до включения в исследование.
4. Методы исходной эхокардиографии (ЭХО) или радионуклидного сканирования сердца (MUGA) показали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50% или оценку Ⅲ по NYHA и выше.
5. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥95 мм рт.ст. при оптимальном лечении.
6. Предыдущая или текущая кардиомиопатия.
7. Пациенты с клинически значимыми отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ) по оценке исследователя.

16. Неконтролируемый третий лакунарный выпот, непригодный для включения в исследование по оценке исследователя.

17. Больные алкогольной или наркотической зависимостью.

18. Беременные или кормящие женщины.

19. История явных неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или слабоумие.

20. Известное заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.