Pembrolizumab és Lenvatinib Leptomeningealis metasztázisokban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt szolid rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük.
• Leptomeningeális metasztázisok, a következők alapján meghatározottak szerint: 1) pozitív CSF citológia vagy 2) MRI, amely leptomeningeális metasztázisokra és atípusos citológiára utal.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a pembrolizumab és a lenvatinib kombinációs alkalmazásáról a 18 évesnél fiatalabb résztvevők adagolására vagy mellékhatásaira vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 (Karnofsky ≥70%, lásd A függeléket)
• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőműködéssel kell rendelkezniük; minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül.

• A szervi és csontvelői funkció alkalmassági feltételei

  • Hematológiai

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/μL
    • Vérlemezkék ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/La

  • Vese

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN VAGY Mért vagy számítottb kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≥30 ml/perc olyan résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × intézményi ULN

  • Máj

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)

  • Alvadás

    • Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes és nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül: Nem fogamzóképes nő (WOCBP), VAGY WOCBP, aki vállalja, hogy betartja a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelés időtartama alatt és legalább 120 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után
• A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie abba, hogy a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően legalább 120 napig a jelen protokollban részletezett fogamzásgátlást alkalmaz, és ezen időszak alatt tartózkodnia kell a sperma adományozásától.
• Ha a résztvevő napi szteroid gyógyszert szed, az adagnak stabilnak kell lennie ≤2 mg dexametazonon (vagy azzal egyenértékűen) a kezelés megkezdése előtt 7 napig.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesültek, beleértve a vizsgálati szereket is a protokollos kezelést követő 14 napon belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelések következtében fellépő összes mellékhatásból ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
• A terápia megkezdése előtt a résztvevőnek megfelelően felépülnie kell a korábbi sebészeti beavatkozások toxicitásából és/vagy szövődményeiből. A Lenvatinib-kezelést nagyobb sebészeti beavatkozást követően 4 hétig, kisebb sebészeti beavatkozást követően 2 hétig kell tartani.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a pembrolizumabbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt. Nincs szükség HIV-, Hepatitis B- és Hepatitis C-szűrésre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Immunhiány diagnózisa van.
• Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel (kivéve a letrozolt, anasztrozolt, exemesztánt, tamoxifent, fulvesztrantot, trastuzumabot, biszfoszfonátokat, denosumabot vagy petefészek-szuppressziós kezelést kapó betegeket). Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén), stb.) nem tekinthető rendszerformának.
• Nagy dózisú szisztémás kortikoszteroiddal történő kezelést igényel, mint dexametazon > 2 mg/nap vagy bioekvivalens a kezelés megkezdését követő 7 napon belül.
• Szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesült, a 3.2.15. szakaszban leírt szisztémás kortikoszteroidokon kívül, a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított három hónapon belül.
• Súlyos túlérzékenység (3. fokozatú vagy magasabb) pembrolizumabbal, lenvatinibbel vagy bármely segédanyagával szemben.
• Előzetesen kezelt bármilyen, a VEGF által irányított angiogenezist célzó kezeléssel, bármilyen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 szerrel, vagy olyan szerrel, amely egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányult ( pl. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• Klinikailag jelentős hemoptysis vagy tumorvérzés van a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.
• Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy súlyos vérzés kockázatának kitett résztvevők. Figyelembe kell venni a tumor invázió/infiltráció mértékét a fő erekbe (pl. nyaki artéria), mert fennáll a súlyos vérzés kockázata, amely a lenvatinib-kezelést követően a tumor zsugorodásával/nekrózisával jár.
• Azok a résztvevők, akiknél > 1+ proteinuria a vizeletmérő pálca vizsgálatakor, kivéve, ha a 24 órás vizeletgyűjtés kvantitatív értékelés céljából azt jelzi, hogy a vizeletfehérje <1 g/24 óra.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm) az optimalizált vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés ellenére.
• Gasztrointesztinális felszívódási zavar, gyomor-bélrendszeri anasztomózis vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását.
• A korrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítása >480 milliszekundumra (ms).
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Allogén szövet-/szilárdszerv-átültetésen esett át (nagy szervátültetés, őssejt-transzplantáció, amely krónikus immunszuppresszív terápiát igényel a graftkilökődés megelőzéséhez).
• Az agyi áttétek miatt azonnali helyi műtétre vagy besugárzásra lesz szükség.
• Nem végezhető MRI.
• Nem javított elektrolit-rendellenességek.
• Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség anamnézisében, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, vagy szívritmuszavar, amely orvosi kezelést igényel a szűréskor.