Pembrolizumab och lenvatinib i leptomeningeala metastaser

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid malignitet.
• Leptomeningeala metastaser, bestämt av: 1) positiv CSF-cytologi eller 2) MRT som tyder på leptomeningeala metastaser och atypisk cytologi.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av pembrolizumab i kombination med lenvatinib hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A)
• Deltagarna måste ha normal organ- och märgfunktion; alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter behandlingens start.

• Behörighetskriterier för organ- och märgfunktion

  • Hematologiska

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
    • Trombocyter ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  • Njur

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN

  • Lever

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)

  • Koagulering

    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid och inte ammar, och minst ett av följande villkor gäller: Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och för minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel enligt detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.
• Om deltagaren tar en daglig steroidmedicinering, måste dosen vara stabil vid ≤2 mg dexametason (eller motsvarande) i 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som tidigare har fått systemisk anti-cancerterapi inklusive prövningsmedel inom 14 dagar efter protokollbehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
• Deltagaren måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från tidigare kirurgiska ingrepp innan behandlingen påbörjas. Lenvatinib ska hållas i 4 veckor efter ett större kirurgiskt ingrepp, 2 veckor efter ett mindre kirurgiskt ingrepp.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pembrolizumab. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märghämmande terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat. Inget test för hiv, hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Har diagnosen immunbrist.
• Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling (förutom för patienter som får letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovariebehandling). Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi vid binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av system.
• Kräver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason >2mg/dag eller bioekvivalent inom 7 dagar efter påbörjad behandling.
• Har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemiska kortikosteroider som beskrivs i avsnitt 3.2.15, inom tre månader efter start av studieläkemedlet.
• Allvarlig överkänslighet (grad 3 eller högre) mot pembrolizumab, lenvatinib eller något av deras hjälpämnen.
• Har tidigare fått behandling med någon behandling som är inriktad på VEGF-riktad angiogenes, något anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor ( t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Blödning eller trombotiska störningar eller deltagare med risk för svår blödning. Graden av tumörinvasion/infiltration av större blodkärl (t.ex. halspulsådern) bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
• Deltagare som har > 1+ proteinuri vid testning av urinstickan om inte en 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är <1 g/24 timmar.
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg) trots en optimerad behandlingsregim med antihypertensiv medicin.
• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
• Förlängning av korrigerat QT (QTc) intervall till >480 millisekunder (ms).
• Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Har genomgått en allogen vävnads-/fasta organtransplantation (stora organtransplantationer, stamcellstransplantation som kräver kronisk immunsuppressiv terapi som är nödvändig för att förhindra avstötning av transplantat).
• Kommer att behöva omedelbar lokal operation eller strålning för hjärnmetastaser.
• Kan inte genomgå MRT.
• Elektrolytavvikelser som inte har korrigerats.
• Signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet, eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling vid screening.